Insulina Detemir w leczeniu otyłości (IDIOM)

Wraz z otyłością cukrzyca jest epidemią w Stanach Zjednoczonych (20) i na całym świecie (21). Zwiększona masa ciała jest zarówno czynnikiem ryzyka cukrzycy (22), jak i konsekwencją rozpoczęcia i intensyfikacji insulinoterapii, co ilustrują przełomowe badania kontrolne cukrzycy (1-3). Przyrost masy ciała może pogorszyć oporność na insulinę, prowadząc do wyższego zapotrzebowania na insulinę, a tym samym utrwala błędne koło (36), którego ostatecznym skutkiem może być dalsze zwiększenie ryzyka metabolicznego (15, 35). Na przykład analiza badania kontroli cukrzycy i powikłań (DCCT) wykazała, że ​​najwyższy kwartyl przyrostu masy ciała podczas intensywnego leczenia prowadził do hiperlipidemii i wzrostu ciśnienia krwi; tj. zespół metaboliczny (35). Tak więc, chociaż kontrola glikemii jest wyraźnie krytycznym celem metabolicznym w wynikach leczenia cukrzycy, dodatkowe czynniki, w tym masa ciała (otłuszczenie) i przyrost masy ciała, mają fundamentalne znaczenie w leczeniu klinicznym złożonej choroby, takiej jak cukrzyca. Oczywiście nadwaga i otyłość są niewątpliwie krytycznymi czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy typu II (10), a dalszy przyrost masy ciała generuje znaczące negatywne „biofeedback” dla pacjenta i lekarza walczącego o uzyskanie kontroli (33).

Mechanizmy związane z przyrostem masy ciała podczas insulinoterapii nie są w pełni poznane: hipoglikemia jest silnym bodźcem do karmienia (11), poprawa kontroli glikemii odwraca ujemny bilans energetyczny związany z cukromoczem (utrata energii w postaci glukozy z moczem), a insulina jest wyraźnie silnym hormon anaboliczny w tkankach obwodowych (37). W przeciwieństwie do wielu dowodów łączących insulinoterapię z przyrostem masy ciała, odrębny zbiór dowodów wskazuje, że insulina działa jako negatywny sygnał sprzężenia zwrotnego dla mózgu [23] i ogranicza przyjmowanie pokarmu i przyrost masy ciała. Obecnie powszechnie przyjmuje się, że insulina odgrywa ważną rolę w neuronalnej kontroli homeostazy energetycznej (dopasowanie spożycia kalorii do wydatku energetycznego w celu utrzymania masy ciała), jak również homeostazy glukozy poprzez takie efekty neuronalne (23). Oczywiście, jak zostanie to omówione dalej, insulina ma liczne skutki w OUN, począwszy od modulacji nagrody (12), funkcji poznawczych (31) i nastroju (32). Rzeczywiście, nadrzędną hipotezą tego badania jest to, że insulina moduluje funkcje mózgu w sposób, który jest korzystny.

Nagrodę za jedzenie można luźno opisać jako procesy związane z lubieniem, pragnieniem i nauką zdobywania jedzenia, a każdy z tych aspektów reprezentuje oddzielne, ale nakładające się substraty neuropsychologiczne. Mówiąc jeszcze prościej, nagrodą jest poczucie satysfakcji lub przyjemności czerpanej z jedzenia. Nagroda za jedzenie ma komponenty sensoryczne, integracyjne i motoryczne, z których wszystkie przyczyniają się do zachowań konsumpcyjnych (38). Istotne dla tego konkretnego badania jest dopamina, neuroprzekaźnik monoaminowy, który jest silnie zaangażowany w generowanie nagrody żywnościowej. Insulina, sygnał generowany w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu, zmniejsza lub kontroluje nagrodę pokarmową(12).

Nagroda, zdefiniowana jako poczucie satysfakcji, a właściwie przyjemność wynikająca z karmienia, jest coraz bardziej rozpoznawalnym i potencjalnie silnym wpływem na przyjmowanie pokarmu, który ma wspólne korelaty neuroanatomiczne i neurochemiczne z nadużywaniem substancji (chociaż również z wyraźnymi różnicami). Chociaż inne neuroprzekaźniki (w szczególności opioidy i endokannabinoidy) są zaangażowane w nagrodę, neuroprzekaźnik monoaminowy, dopamina (DA), jest silnie zaangażowany w pośredniczenie w nagradzaniu z pożywienia (i innych bodźców). Śródmózgowie jest szczególnie bogate w neurony dopaminergiczne, pochodzące z brzusznego obszaru nakrywki (VTA), które wystają zarówno do prążkowia brzusznego (jądro półleżące, NAc), jak i grzbietowego (jądro ogoniaste i skorupa), obszarów mózgu, które integrują i podporządkowują się nagrodzie i zachowania związane z poszukiwaniem pożywienia. Chociaż obwody zaangażowane w karmienie i nagradzanie są złożone, te dyskretne obszary mózgu (prążkowie grzbietowe i brzuszne) są silnie dopaminergiczne, zaangażowane w nagrodę i są obszarami mózgu, w których badaniu nasza grupa ma duże doświadczenie.

Dopamina jest wydzielana do synapsy z przedsynaptycznych zakończeń nerwowych i albo wiąże się z sygnalizacją receptora dopaminy i aktywuje ją, albo jest usuwana ze szczeliny synaptycznej przez specyficzną cząsteczkę transportera. Receptorem dopaminy będącym przedmiotem zainteresowania w tym badaniu jest receptor D2, ponieważ został dobrze zbadany i jest izoformą zaangażowaną w karmienie. Podobnie dobrze zbadano transporter dopaminy, który odgrywa kluczową rolę w neurotransmisji dopaminy i jest regulowany przez insulinę. W tym badaniu wykorzystamy radioligandy PET do ilościowego określenia ekspresji receptorów D2. Dodatkowo wykorzystamy funkcjonalne obrazowanie mózgu (funkcjonalne obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (fMRI)) do ilościowego określenia zmian w obwodach dopaminy w odpowiedzi na sygnały pokarmowe (wizualne obrazy żywności powodującej otyłość) oraz w odpowiedzi na sondę funkcji transportera dopaminy.

Chociaż przyrost masy ciała po rozpoczęciu lub intensyfikacji insuliny jest powszechny, liczne doniesienia z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych na ludziach opisują osłabienie tego efektu za pomocą bazowego analogu insuliny, detemir ((17), przegląd w (18)). Co intrygujące, obserwowane efekty detemiru w zakresie oszczędzania masy ciała wydają się nasilać u osób najbardziej otyłych (18), tj. efekty detemiru są ewidentne, a nawet wzmacniane w sytuacji, w której oporność na insulinę jest najpoważniejsza. Ten scenariusz jest całkowicie zgodny z naszymi nadrzędnymi hipotezami opisanymi w całym tekście. Obecne badanie wykorzysta insulinę detemir jako narzędzie do zrozumienia wpływu insuliny na masę ciała, w którym pośredniczy wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, oraz do identyfikacji mechanizmów związanych z obserwowanym efektem oszczędzania masy ciała.

Insulina detemir została zatwierdzona przez FDA do leczenia cukrzycy w 2005 roku. Detemir jest długo działającym analogiem insuliny bazowej o unikalnych właściwościach farmakologicznych, które naszym zdaniem nadają zdolność regulowania procesów wrażliwych na insulinę w mózgu. W porównaniu ze zwykłą insuliną ludzką detemir ma usunięty jeden aminokwas i średniołańcuchowy kwas tłuszczowy sprzężony z aminokwasem B29. Koniugacja tego kwasu tłuszczowego zapewnia przedłużone wchłanianie z podskórnego depotu, ponieważ pośredniczy w polimeryzacji i powolnym uwalnianiu. Dodatkowo kwas tłuszczowy powoduje wiązanie albumin w osoczu, dodatkowo wydłużając okres półtrwania i zapewniając drugi mechanizm buforujący przedłużający czas działania. Stawiamy hipotezę, że ten kwas tłuszczowy dodatkowo zapewnia wzmocniony transport do OUN i / lub wzmocnioną sygnalizację przez receptor insuliny w kontekście, w którym ustala się oporność na insulinę. W programie rozwoju klinicznego stwierdzono, że insulina detemir powoduje znacznie mniejszy przyrost masy ciała, az punktu widzenia bezpieczeństwa jest również związana z mniejszą liczbą hipoglikemii.

Uzasadnienie tego badania. Po pierwsze, neurotransmisja dopaminy leży u podstaw nagrody. Kilka badań o wysokiej widoczności na ludziach dostarcza danych potwierdzających zasadę potwierdzających hipotezę, że defekty homeostazy dopaminy przyczyniają się do patofizjologii otyłości (40, 41). Dzięki obrazowaniu PET dostępność receptora dopaminy D2 (potencjał wiązania radioligandu) została zmniejszona w sposób zależny od BMI; tj. przy zwiększonej masie ciała, mniej receptora dopaminy D2 jest dostępne w mózgu do sygnalizacji dopaminy (co prowadzi do zmniejszenia sygnalizacji dopaminy; hipodopaminergia). Podobnie, aktywacja mózgu, mierzona za pomocą funkcjonalnego obrazowania MR (przy użyciu technik podobnych do tych tu stosowanych), była zmniejszona u osób otyłych, które posiadają polimorfizmy w genach regulujących sygnalizację dopaminy. Ta praca, wraz z coraz większą liczbą prac przedklinicznych, wskazuje, że otyłość jest przewlekłym stanem zmniejszonej sygnalizacji dopaminy lub hipodopaminergią; w rzeczywistości ten stan został nazwany „zespołem niedoboru nagrody hipopaminergicznej”. Ponieważ nasze wstępne dane potwierdzają, że neuroprzekaźnictwo dopaminy podlega regulacyjnemu wpływowi insuliny; insulina reguluje wewnątrzkomórkowy transport transportera (analogicznie do regulacji transportu transportera glukozy przez insulinę), a ten handel jest wymagany do utrzymania wierności sygnalizacji dopaminy przez receptor D2