Inzulin Detemir v léčbě obezity (IDIOM)

Spolu s obezitou je diabetes epidemický v USA (20) i na celém světě (21). Zvýšená tělesná hmotnost je jak rizikovým faktorem pro diabetes (22), tak důsledkem zahájení a zintenzivnění inzulinové terapie, jak dokládají přelomové studie kontroly diabetu (1–3). Přírůstek hmotnosti může zhoršit inzulínovou rezistenci, což vede k vyšším požadavkům na inzulín, a tím udržuje začarovaný kruh (36), jehož konečným efektem může být další zvýšení metabolického rizika (15, 35). Například analýza studie kontroly diabetu a komplikací (DCCT) odhalila, že nejvyšší kvartil váhového přírůstku při intenzivní léčbě vedl k hyperlipidémii a zvýšenému krevnímu tlaku; tj. metabolický syndrom (35). I když je tedy kontrola glykémie jasně kritickým metabolickým cílem ve výsledcích diabetu, další úvahy, včetně tělesné hmotnosti (adipozity) a přírůstku hmotnosti, mají zásadní význam v klinickém řízení komplexního onemocnění, jako je diabetes. Samozřejmě, že nadváha a obezita jsou jednoznačně kritickým rizikovým faktorem pro rozvoj diabetu typu II na prvním místě (10) a další nárůst hmotnosti vytváří významnou negativní „biofeedback“ pro pacienta a lékaře, kteří se snaží dosáhnout kontroly (33).

Mechanismy spojené s přibíráním na váze při inzulinové terapii nejsou zcela pochopeny: hypoglykémie je silným stimulem ke krmení (11), zlepšení glykemické kontroly obrací negativní energetickou bilanci spojenou s glykosurií (ztráta energie ve formě glukózy močí) a inzulin je zjevně účinný anabolický hormon v periferních tkáních (37). Na rozdíl od mnoha důkazů spojujících inzulinovou terapii s přírůstkem hmotnosti, zřetelný soubor důkazů naznačuje, že inzulín funguje jako negativní zpětnovazební signál pro mozek (23) a omezuje příjem potravy a přírůstek hmotnosti. Nyní se obecně uznává, že inzulin hraje důležitou roli v nervové kontrole energetické homeostázy (přizpůsobení kalorického příjmu a energetického výdeje k udržení tělesné hmotnosti) a také glukózové homeostáze prostřednictvím takových nervových účinků (23). Samozřejmě, jak bude dále diskutováno, inzulin má četné účinky v CNS, od modulace odměny (12), kognice (31) a nálady (32). Zastřešující hypotézou této studie je, že inzulín moduluje mozkové funkce způsobem, který je prospěšný.

Odměnu za jídlo lze volně popsat jako procesy, které se podílejí na chuti, chtění a učení získávat jídlo, přičemž každý z těchto aspektů představuje samostatné, ale překrývající se neuropsychologické substráty. Ještě jednodušeji řečeno, odměnou je pocit uspokojení nebo potěšení z jídla. Odměna za jídlo má smyslové, integrační a motorické složky, z nichž všechny přispívají ke konzumnímu chování (38). Pro zaměření této konkrétní studie je relevantní monoaminový neurotransmiter dopamin, který se významně podílí na vytváření potravinové odměny. Inzulin, signál generovaný v reakci na příjem potravy, slouží ke snížení nebo kontrole odměny za jídlo (12).

Odměna, definovaná jako pocit uspokojení nebo dokonce potěšení, které je výsledkem krmení, je stále více uznávaným a potenciálně silnějším vlivem na příjem potravy, který sdílí neuroanatomické a neurochemické korelace se zneužíváním návykových látek (i když také s jasnými rozdíly). Ačkoli se na odměně podílejí další neurotransmitery (zejména opioidy a endokanabinoidy), monoaminový neurotransmiter dopamin (DA) se silně podílí na zprostředkování odměny z jídla (a dalších podnětů). Střední mozek je obzvláště bohatý na dopaminové neurony pocházející z ventrální tegmentální oblasti (VTA), které vyčnívají do ventrálního (nucleus accumbens, NAc) i dorzálního (caudate a putamen) striatum, mozkových oblastí, které integrují a podporují chování při hledání odměny a potravy. Zatímco obvody zapojené do krmení a odměňování jsou složité, tyto diskrétní mozkové oblasti (dorzální a ventrální striatum) jsou silně dopaminergní, podílejí se na odměňování a jsou to oblasti mozku, v jejichž studiu má naše skupina velké zkušenosti.

Dopamin je vylučován do synapse z presynaptických nervových zakončení a buď se váže a aktivuje signalizaci dopaminového receptoru, nebo je ze synaptické štěrbiny odstraňován specifickou transportní molekulou. Dopaminový receptor, který je předmětem zájmu této studie, je D2 receptor, protože byl dobře studován a jedná se o izoformu zapojenou do krmení. Podobně byl dobře studován transportér dopaminu, který hraje kritickou roli v neurotransmisi dopaminu a je regulován inzulínem. V této studii budeme využívat PET radioligandy ke kvantifikaci exprese D2 receptorů. Dále využijeme funkční zobrazování mozku (funkční zobrazování magnetickou rezonancí (fMRI)) ke kvantifikaci změn v dopaminových okruzích v reakci na potravinové podněty (vizuální obrazy obezogenního jídla) a v reakci na sondu funkce dopaminového transportéru.

Ačkoli je přírůstek hmotnosti při zahájení nebo intenzifikaci inzulínu běžný, četné zprávy v randomizovaných, kontrolovaných klinických studiích na lidech popisují zmírnění tohoto účinku bazálním analogem inzulínu, detemirem ((17), přehled v (18)). Je zajímavé, že pozorované účinky detemiru na snížení hmotnosti se zdají být zesíleny u nejvíce obézních (18), tj. účinky detemiru jsou evidentní a dokonce zesílené v situaci, kdy je inzulinová rezistence nejzávažnější. Tento scénář je zcela v souladu s našimi zastřešujícími hypotézami popsanými v celém textu. Současná studie bude využívat inzulin detemir jako nástroj k pochopení účinků inzulinu na hmotnost zprostředkovaných účinky na CNS a k identifikaci mechanismů podílejících se na pozorovaném účinku na úsporu hmotnosti.

Inzulin detemir byl schválen FDA pro léčbu diabetu v roce 2005. Detemir je dlouhodobě působící bazální inzulinový analog s jedinečnými farmakologickými vlastnostmi, o kterých věříme, že propůjčují schopnost regulovat mozkové procesy citlivé na inzulin. Ve srovnání s běžným lidským inzulínem má detemir jednu aminokyselinu deletovanou a mastnou kyselinu se středně dlouhým řetězcem konjugovanou s aminokyselinou B29. Konjugace této mastné kyseliny poskytuje prodlouženou absorpci ze subkutánního depotního místa, protože zprostředkovává polymeraci a pomalé uvolňování. Mastná kyselina navíc zajišťuje vazbu albuminu v plazmě, dále prodlužuje poločas rozpadu a poskytuje druhý pufrovací mechanismus pro prodloužení trvání účinku. Předpokládáme, že tato mastná kyselina dodatečně uděluje zvýšený transport do CNS a/nebo zvýšenou signalizaci přes inzulínový receptor v kontextu, kde je zjištěna inzulínová rezistence. V klinickém vývojovém programu bylo zjištěno, že inzulin detemir způsobuje významně menší přírůstek hmotnosti az hlediska bezpečnosti je také spojen s nižší hypoglykémií.

Odůvodnění této studie. Za prvé, dopaminová neurotransmise je základem odměny. Několik studií s vysokou viditelností u lidí poskytuje důkaz o principu dat podporujících hypotézu, že defekty v homeostáze dopaminu přispívají k patofyziologii obezity (40, 41). Pomocí PET zobrazení byla dostupnost dopaminového D2 receptoru (potenciál vazby radioligandu) snížena způsobem závislým na BMI; tj. se zvýšenou tělesnou hmotou je v mozku k dispozici méně dopaminového D2 receptoru pro dopaminovou signalizaci (vedoucí ke snížení dopaminové signalizace; hypodopaminergie). Podobně byla aktivace mozku, měřená funkčním MR zobrazením (za použití technik podobných těm, které jsou zde použity), snížena u obézních jedinců, kteří mají polymorfismy v genech regulujících dopaminovou signalizaci. Tato práce spolu se stále se rozšiřujícím souborem preklinických prací ukazuje, že obezita je chronickým stavem snížené dopaminové signalizace neboli hypodopaminergie; tento stav byl skutečně nazván „syndrom nedostatku hypopaminergní odměny“. Protože naše předběžná data potvrzují, dopaminová neurotransmise je pod regulačním vlivem inzulínu; inzulín reguluje intracelulární transport transportéru (analogicky jako inzulínová regulace transportu transportéru glukózy) a tento transport je nutný k udržení věrnosti dopaminové signalizace přes D2 receptor