Insulin Detemir im Adipositas-Management (IDIOM)

Zusammen mit Fettleibigkeit ist Diabetes in den USA (20) und weltweit (21) eine Epidemie. Erhöhtes Körpergewicht ist sowohl ein Risikofaktor für Diabetes (22) als auch eine Folge der Einleitung und Intensivierung einer Insulintherapie, wie in wegweisenden Studien zur Diabeteskontrolle (1-3) gezeigt wurde. Gewichtszunahme kann die Insulinresistenz verschlechtern, was zu einem höheren Insulinbedarf führt und somit einen Teufelskreis fortsetzt (36), dessen letztendliche Wirkung darin bestehen kann, das metabolische Risiko weiter zu erhöhen (15, 35). Beispielsweise ergab eine Analyse der Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), dass das höchste Quartil der Gewichtszunahme bei der Intensivbehandlung zu Hyperlipidämie und erhöhtem Blutdruck führte; d.h. metabolisches Syndrom (35). Während also die glykämische Kontrolle eindeutig ein kritisches metabolisches Ziel bei Diabetes-Ergebnissen ist, sind zusätzliche Überlegungen, einschließlich Körpergewicht (Adipositas) und Gewichtszunahme, von grundlegender Bedeutung bei der klinischen Behandlung einer komplexen Krankheit wie Diabetes. Natürlich sind Übergewicht und Adipositas eindeutig ein kritischer Risikofaktor für die Entwicklung von Typ-II-Diabetes überhaupt (10), und eine weitere Gewichtszunahme erzeugt ein signifikant negatives „Biofeedback“ für den Patienten und den Arzt, die um Kontrolle kämpfen (33).

Die an der Gewichtszunahme unter Insulintherapie beteiligten Mechanismen sind unvollständig verstanden: Hypoglykämie ist ein starker Stimulus zur Nahrungsaufnahme (11), die Verbesserung der glykämischen Kontrolle kehrt die negative Energiebilanz um, die mit Glykosurie (Energieverlust als Glukose durch den Urin) verbunden ist, und Insulin ist eindeutig ein starker Faktor anaboles Hormon in peripheren Geweben (37). Im Gegensatz zu zahlreichen Beweisen, die eine Insulintherapie mit Gewichtszunahme in Verbindung bringen, weist eine Reihe von Beweisen darauf hin, dass Insulin als negatives Adipositas-Rückkopplungssignal an das Gehirn fungiert (23) und die Nahrungsaufnahme und Gewichtszunahme begrenzt. Es ist heute allgemein anerkannt, dass Insulin eine wichtige Rolle bei der neuralen Kontrolle der Energiehomöostase (Anpassung der Kalorienaufnahme an den Energieverbrauch zur Aufrechterhaltung des Körpergewichts) sowie der Glukosehomöostase über solche neuralen Effekte spielt (23). Natürlich hat Insulin, wie weiter diskutiert wird, zahlreiche Wirkungen im ZNS, die von der Modulation der Belohnung (12), Kognition (31) und Stimmung (32) reichen. Tatsächlich ist die übergeordnete Hypothese dieser Studie, dass Insulin die Gehirnfunktion in einer vorteilhaften Weise moduliert.

Nahrungsbelohnung kann grob als die Prozesse beschrieben werden, die mit dem Mögen, Wollen und dem Erlernen des Erwerbs von Nahrung verbunden sind, und jeder dieser Aspekte repräsentiert separate, aber sich überschneidende neuropsychologische Substrate. Um es noch einfacher auszudrücken, ist Belohnung das Gefühl der Befriedigung oder des Vergnügens, das durch das Essen entsteht. Die Belohnung durch Essen hat sensorische, integrative und motorische Komponenten, die alle zum Konsumverhalten beitragen (38). Relevant für den Fokus dieser speziellen Studie ist der Monoamin-Neurotransmitter Dopamin, der stark an der Generierung von Nahrungsbelohnung beteiligt ist. Insulin, ein Signal, das als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme erzeugt wird, dient dazu, die Nahrungsbelohnung zu verringern oder zu kontrollieren(12).

Belohnung, definiert als das Gefühl der Befriedigung oder tatsächlich des Vergnügens, das aus der Nahrungsaufnahme resultiert, ist ein zunehmend anerkannter und potenziell starker Einfluss auf die Nahrungsaufnahme, der neuroanatomische und neurochemische Korrelationen mit dem Drogenmissbrauch teilt (wenn auch mit deutlichen Unterschieden). Obwohl andere Neurotransmitter (insbesondere Opioide und Endocannabinoide) an der Belohnung beteiligt sind, wurde der Monoamin-Neurotransmitter Dopamin (DA) stark an der Vermittlung der Belohnung durch Nahrung (und andere Reize) beteiligt. Das Mittelhirn ist besonders reich an Dopaminneuronen, die ihren Ursprung im ventralen tegmentalen Bereich (VTA) haben, der sowohl zum ventralen (Nucleus accumbens, NAc) als auch zum dorsalen (caudatus und putamen) Striatum projiziert, Gehirnbereiche, die Belohnungs- und Nahrungssuchverhalten integrieren und unterstützen. Während die Schaltkreise, die an Fütterung und Belohnung beteiligt sind, komplex sind, sind diese diskreten Gehirnbereiche (dorsales und ventrales Striatum) stark dopaminerg, an der Belohnung beteiligt und sind Gehirnbereiche, die unsere Gruppe mit viel Erfahrung untersucht.

Dopamin wird von präsynaptischen Nervenenden in die Synapse sezerniert und bindet entweder an die Dopaminrezeptor-Signalgebung und aktiviert diese oder wird durch ein spezifisches Transportermolekül aus dem synaptischen Spalt entfernt. Der für diese Studie interessante Dopaminrezeptor ist der D2-Rezeptor, da er gut untersucht wurde und die an der Ernährung beteiligte Isoform ist. In ähnlicher Weise wurde der Dopamin-Transporter gut untersucht, spielt eine entscheidende Rolle bei der Dopamin-Neurotransmission und wird durch Insulin reguliert. In dieser Studie werden wir PET-Radioliganden verwenden, um die Expression von D2-Rezeptoren zu quantifizieren. Wir werden zusätzlich funktionelle Bildgebung des Gehirns (funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRI)) verwenden, um Veränderungen in Dopaminkreisläufen als Reaktion auf Lebensmittelsignale (visuelle Bilder von fettleibigen Lebensmitteln) und als Reaktion auf eine Sonde der Dopamintransporterfunktion zu quantifizieren.

Obwohl eine Gewichtszunahme bei Insulininitiierung oder -intensivierung üblich ist, beschreiben zahlreiche Berichte in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien am Menschen eine Abschwächung dieser Wirkung mit dem Basalinsulin-Analogon Detemir ((17), Übersicht in (18)). Interessanterweise scheinen die beobachteten gewichtssparenden Wirkungen von Detemir bei den stärksten Fettleibigen verstärkt zu sein (18), d. h. die Wirkungen von Detemir sind offensichtlich und sogar verstärkt in einer Situation, in der die Insulinresistenz am stärksten ausgeprägt ist. Dieses Szenario stimmt vollständig mit unseren durchgängig beschriebenen übergreifenden Hypothesen überein. Die aktuelle Studie wird Insulindetemir als Werkzeug verwenden, um die Gewichtseffekte von Insulin zu verstehen, die durch ZNS-Effekte vermittelt werden, und um die Mechanismen zu identifizieren, die an dem beobachteten gewichtssparenden Effekt beteiligt sind.

Insulindetemir wurde 2005 von der FDA zur Behandlung von Diabetes zugelassen. Detemir ist ein lang wirkendes Basalinsulin-Analogon mit einzigartigen pharmakologischen Eigenschaften, von denen wir glauben, dass sie die Fähigkeit verleihen, insulinempfindliche Prozesse im Gehirn zu regulieren. Im Vergleich zu normalem Humaninsulin ist bei Detemir eine Aminosäure entfernt und eine mittelkettige Fettsäure an Aminosäure B29 konjugiert. Die Konjugation dieser Fettsäure verleiht eine verlängerte Absorption aus dem subkutanen Depot, da sie die Polymerisation und langsame Freisetzung vermittelt. Zusätzlich verleiht die Fettsäure Albuminbindung im Plasma, erhöht die Halbwertszeit weiter und stellt einen zweiten Puffermechanismus zur Verlängerung der Wirkungsdauer bereit. Wir nehmen an, dass diese Fettsäure zusätzlich einen verstärkten Transport in das ZNS und/oder eine verstärkte Signalübertragung durch den Insulinrezeptor in dem Zusammenhang verleiht, in dem eine Insulinresistenz etabliert wird. Im klinischen Entwicklungsprogramm wurde festgestellt, dass Insulin Detemir eine signifikant geringere Gewichtszunahme verursacht und aus Sicherheitssicht auch mit weniger Hypoglykämie verbunden ist.

Begründung für diese Studie. Erstens liegt der Belohnung die Dopamin-Neurotransmission zugrunde. Mehrere gut sichtbare Studien am Menschen liefern Daten zum Nachweis des Prinzips, die die Hypothese stützen, dass Defekte in der Dopamin-Homöostase zur Pathophysiologie von Fettleibigkeit beitragen (40, 41). Durch PET-Bildgebung wurde die Verfügbarkeit des Dopamin-D2-Rezeptors (Radioliganden-Bindungspotential) in BMI-abhängiger Weise reduziert; d.h. mit zunehmender Körpermasse steht im Gehirn weniger Dopamin-D2-Rezeptor für die Dopamin-Signalübertragung zur Verfügung (was zu einer verringerten Dopamin-Signalübertragung führt; Hypodopaminergie). In ähnlicher Weise war die Gehirnaktivierung, gemessen durch funktionelle MR-Bildgebung (unter Verwendung von Techniken, die den hier verwendeten ähnlich sind), bei fettleibigen Personen reduziert, die Polymorphismen in Genen besitzen, die die Dopamin-Signalübertragung regulieren. Diese Arbeit, zusammen mit einer ständig wachsenden Anzahl präklinischer Arbeiten, zeigt, dass Fettleibigkeit ein chronischer Zustand reduzierter Dopamin-Signalübertragung oder Hypodopaminergie ist; Tatsächlich wurde dieser Zustand als "hypodopaminerges Belohnungsmangelsyndrom" bezeichnet. Wie unsere vorläufigen Daten belegen, steht die Dopamin-Neurotransmission unter regulatorischem Einfluss durch Insulin; Insulin reguliert den intrazellulären Transport des Transporters (analog zur Insulinregulierung des Glukosetransporters), und dieser Transport ist erforderlich, um die Genauigkeit der Dopamin-Signalübertragung über den D2-Rezeptor aufrechtzuerhalten