Insulina Detemir nella gestione dell'obesità (IDIOM)

Insieme all'obesità, il diabete è un'epidemia negli Stati Uniti (20) e nel mondo (21). L'aumento del peso corporeo è sia un fattore di rischio per il diabete (22) che una conseguenza dell'inizio e dell'intensificazione della terapia insulinica, come illustrato in studi storici sul controllo del diabete (1-3). L'aumento di peso può peggiorare la resistenza all'insulina portando a un fabbisogno insulinico più elevato e, quindi, perpetua un circolo vizioso (36), il cui effetto finale potrebbe essere quello di aumentare ulteriormente il rischio metabolico (15, 35). Ad esempio, un'analisi dello studio per il controllo del diabete e le complicanze (DCCT) ha rivelato che il più alto quartile di aumento di peso nel trattamento intensivo ha portato a iperlipidemia e aumento della pressione sanguigna; cioè la sindrome metabolica (35). Pertanto, mentre il controllo glicemico è chiaramente un obiettivo metabolico critico negli esiti del diabete, ulteriori considerazioni, tra cui il peso corporeo (adiposità) e l'aumento di peso, sono di fondamentale importanza nella gestione clinica di una malattia complessa come il diabete. Naturalmente, il sovrappeso e l'obesità sono chiaramente un fattore di rischio critico per lo sviluppo del diabete di tipo II in primo luogo (10), e un ulteriore aumento di peso genera un significativo "biofeedback" negativo per il paziente e il medico che lottano per ottenere il controllo (33).

I meccanismi coinvolti nell'aumento di peso in terapia insulinica non sono completamente compresi: l'ipoglicemia è un potente stimolo per nutrirsi (11), il miglioramento del controllo glicemico inverte il bilancio energetico negativo associato alla glicosuria (perdita di energia sotto forma di glucosio attraverso l'urina) e l'insulina è chiaramente un potente ormone anabolico nei tessuti periferici (37). Contrariamente alle ampie prove che associano la terapia insulinica all'aumento di peso, un corpo distinto di prove indica che l'insulina funziona come un segnale di feedback negativo sull'adiposità per il cervello (23) e limita l'assunzione di cibo e l'aumento di peso. È ormai generalmente accettato che l'insulina svolga un ruolo importante nel controllo neurale dell'omeostasi energetica (corrispondenza dell'apporto calorico al dispendio energetico per mantenere il peso corporeo) così come nell'omeostasi del glucosio attraverso tali effetti neurali (23). Naturalmente, come verrà ulteriormente discusso, l'insulina ha numerosi effetti nel SNC che vanno dalla modulazione della ricompensa (12), della cognizione (31) e dell'umore (32). In effetti, l'ipotesi generale di questo studio è che l'insulina modula la funzione cerebrale in modo benefico.

La ricompensa del cibo può essere genericamente descritta come i processi coinvolti nel piacere, nel volere e nell'imparare ad acquisire cibo e ciascuno di questi aspetti rappresenta substrati neuropsicologici separati ma sovrapposti. Per dirla ancora più semplicemente, la ricompensa è il senso di soddisfazione o piacere che deriva dal mangiare. La ricompensa alimentare ha componenti sensoriali, integrative e motorie, che contribuiscono tutte ai comportamenti consumativi (38). Rilevante per il focus di questo particolare studio è il neurotrasmettitore monoaminico dopamina, che è fortemente coinvolto nella generazione della ricompensa alimentare. L'insulina, un segnale generato in risposta all'assunzione di cibo, funziona per diminuire o controllare la ricompensa del cibo (12).

La ricompensa, definita come il senso di soddisfazione, o addirittura, il piacere che deriva dall'alimentazione è un'influenza sempre più riconosciuta e potenzialmente potente sull'assunzione di cibo che condivide correlazioni neuroanatomiche e neurochimiche con l'abuso di sostanze (sebbene anche con chiare differenze). Sebbene altri neurotrasmettitori (in particolare oppioidi ed endocannabinoidi) siano coinvolti nella ricompensa, il neurotrasmettitore monoaminico, la dopamina (DA) è stato fortemente implicato nella mediazione della ricompensa dal cibo (e altri stimoli). Il mesencefalo è particolarmente ricco di neuroni dopaminergici, originati nell'area tegmentale ventrale (VTA) che proiettano allo striato sia ventrale (nucleus accumbens, NAc) che dorsale (caudato e putamen), aree cerebrali che integrano e assecondano la ricompensa e i comportamenti di ricerca del cibo. Sebbene i circuiti coinvolti nell'alimentazione e nella ricompensa siano complessi, queste aree cerebrali discrete (striato dorsale e ventrale) sono fortemente dopaminergiche, implicate nella ricompensa e sono aree cerebrali che il nostro gruppo ha una grande esperienza nello studio.

La dopamina viene secreta nella sinapsi dalle terminazioni nervose presinaptiche e si lega e attiva la segnalazione del recettore della dopamina oppure viene eliminata dalla fessura sinaptica da una specifica molecola di trasporto. Il recettore della dopamina di interesse per questo studio è il recettore D2, poiché è stato ben studiato ed è l'isoforma coinvolta nell'alimentazione. Allo stesso modo, il trasportatore della dopamina è stato ben studiato, svolge un ruolo fondamentale nella neurotrasmissione della dopamina ed è regolato dall'insulina. In questo studio utilizzeremo radioligandi PET per quantificare l'espressione dei recettori D2. Utilizzeremo inoltre l'imaging cerebrale funzionale (risonanza magnetica funzionale (fMRI)) per quantificare i cambiamenti nei circuiti della dopamina in risposta a segnali alimentari (immagini visive di cibo obesogenico) e in risposta a una sonda della funzione del trasportatore della dopamina.

Sebbene l'aumento di peso all'inizio o all'intensificazione dell'insulina sia comune, numerosi rapporti in studi clinici umani randomizzati e controllati descrivono l'attenuazione di questo effetto con l'analogo dell'insulina basale, detemir ((17), rivisto in (18)). Curiosamente, gli effetti di risparmio di peso osservati del detemir sembrano essere amplificati nei soggetti più obesi (18), cioè gli effetti del detemir sono evidenti e persino amplificati in una situazione in cui la resistenza all'insulina è più grave. Questo scenario è del tutto coerente con le nostre ipotesi generali descritte in tutto. L'attuale studio utilizzerà l'insulina detemir come strumento per comprendere gli effetti sul peso dell'insulina mediati dagli effetti sul SNC e per identificare i meccanismi coinvolti nell'effetto di risparmio di peso osservato.

L'insulina detemir è stata approvata dalla FDA per il trattamento del diabete nel 2005. Detemir è un analogo dell'insulina basale a lunga durata d'azione con proprietà farmacologiche uniche che riteniamo conferisca la capacità di regolare i processi cerebrali sensibili all'insulina. Rispetto all'insulina umana normale, il detemir ha un aminoacido deleto e un acido grasso a catena media coniugato all'aminoacido B29. La coniugazione di questo acido grasso conferisce un assorbimento prolungato dal deposito sottocutaneo in quanto media la polimerizzazione e il rilascio lento. Inoltre l'acido grasso conferisce il legame all'albumina nel plasma, aumentando ulteriormente l'emivita e fornendo un secondo meccanismo tampone per il prolungamento della durata dell'azione. Ipotizziamo che questo acido grasso conferisca inoltre un trasporto potenziato nel sistema nervoso centrale e/o una segnalazione potenziata attraverso il recettore dell'insulina nel contesto in cui si instaura la resistenza all'insulina. Nel programma di sviluppo clinico, è stato notato che l'insulina detemir causa un aumento di peso significativamente inferiore e, dal punto di vista della sicurezza, è anche associata a una minore ipoglicemia.

Motivazione di questo studio. In primo luogo, la neurotrasmissione della dopamina è alla base della ricompensa. Diversi studi ad alta visibilità sugli esseri umani forniscono dati di prova a sostegno dell'ipotesi che i difetti nell'omeostasi della dopamina contribuiscano alla fisiopatologia dell'obesità (40, 41). Con l'imaging PET, la disponibilità del recettore D2 della dopamina (potenziale di legame del radioligando) è stata ridotta in modo dipendente dal BMI; cioè con l'aumento della massa corporea, nel cervello è disponibile meno recettore D2 della dopamina per la segnalazione della dopamina (che porta a una riduzione della segnalazione della dopamina; ipodopaminergia). Allo stesso modo, l'attivazione cerebrale, misurata mediante imaging RM funzionale (utilizzando tecniche simili a quelle qui utilizzate), è stata ridotta negli individui obesi che possiedono polimorfismi nei geni che regolano la segnalazione della dopamina. Questo lavoro, insieme a un corpo in continua espansione di lavoro preclinico, indica che l'obesità è uno stato cronico di ridotta segnalazione della dopamina, o ipodopaminergia; in effetti questa condizione è stata definita "sindrome da deficit di ricompensa ipodopaminergica". Poiché i nostri dati preliminari supportano la dopamina, la neurotrasmissione è sotto l'influenza regolatoria dell'insulina; l'insulina regola il traffico intracellulare del trasportatore (analogo alla regolazione dell'insulina del traffico del trasportatore del glucosio) e questo traffico è necessario per mantenere la fedeltà della segnalazione della dopamina attraverso il recettore D2