비만 관리의 인슐린 디터머 (IDIOM)

비만과 함께 당뇨병은 미국(20)과 전 세계(21)에서 유행하고 있습니다. 체중 증가는 당뇨병에 대한 위험 요소(22)이자 획기적인 당뇨병 조절 시험(1-3)에서 설명된 바와 같이 인슐린 요법의 시작 및 강화의 결과입니다. 체중 증가는 인슐린 저항성을 악화시켜 더 높은 인슐린 요구량으로 이어질 수 있으며, 따라서 악순환이 지속되며(36), 궁극적인 효과는 대사 위험을 더욱 높일 수 있습니다(15, 35). 예를 들어, 당뇨병 조절 및 합병증 시험(DCCT)의 분석에 따르면 집중 치료에서 체중 증가의 최고 사분위수는 고지혈증과 혈압 상승으로 이어졌습니다. 즉, 대사 증후군(35). 따라서 혈당 조절은 분명히 당뇨병 결과에서 중요한 대사 표적이지만 체중(지방) 및 체중 증가를 포함한 추가 고려 사항은 당뇨병과 같은 복잡한 질병의 임상 관리에서 근본적으로 중요합니다. 물론 과체중과 비만은 명백히 제2형 당뇨병 발병의 중요한 위험 요소이며(10), 추가 체중 증가는 통제를 달성하기 위해 고군분투하는 환자와 의사에게 상당한 부정적인 "바이오피드백"을 생성합니다(33).

인슐린 요법에 대한 체중 증가와 관련된 메커니즘은 불완전하게 이해되어 있습니다. 저혈당증은 음식에 대한 강력한 자극이며(11), 혈당 조절을 개선하면 당뇨병(소변을 통한 포도당으로서의 에너지 손실)과 관련된 부정적인 에너지 균형을 역전시키고, 인슐린은 분명히 강력한 말초 조직의 단백 동화 호르몬 (37). 인슐린 요법과 체중 증가를 연관시키는 충분한 증거와 달리 뚜렷한 증거는 인슐린이 뇌에 대한 비만 부정적인 피드백 신호로 기능하고 음식 섭취와 체중 증가를 제한한다는 것을 나타냅니다. 현재 일반적으로 인슐린이 에너지 항상성(체중을 유지하기 위해 칼로리 섭취와 에너지 소비를 일치시키는 것)의 신경 조절과 이러한 신경 효과를 통한 포도당 항상성에서 중요한 역할을 한다는 것이 일반적으로 받아들여지고 있습니다(23). 물론, 추후 논의되는 바와 같이, 인슐린은 보상(12), 인지(31) 및 기분(32)의 조절에 이르기까지 CNS에서 수많은 효과를 갖는다. 사실, 이 연구의 가장 중요한 가설은 인슐린이 유익한 방식으로 뇌 기능을 조절한다는 것입니다.

음식 보상은 음식을 좋아하고, 원하고, 습득하는 것과 관련된 과정으로 느슨하게 설명될 수 있으며 이러한 각 측면은 별개이지만 중첩되는 신경 심리학적 기질을 나타냅니다. 더 간단하게 설명하자면, 보상은 먹는 것에서 오는 만족감이나 즐거움입니다. 음식 보상에는 감각적, 통합적, 운동적 구성 요소가 있으며, 이 모든 구성 요소는 완료 행동에 기여합니다(38). 이 특정 연구의 초점과 관련된 것은 음식 보상 생성에 크게 관여하는 모노아민 신경 전달 물질인 도파민입니다. 음식 섭취에 반응하여 생성되는 신호인 인슐린은 음식 보상을 감소시키거나 조절하는 기능을 합니다(12).

만족감으로 정의되는 보상, 또는 실제로 수유로 인한 즐거움은 점점 더 인식되고 있으며 신경해부학적 및 신경화학적 공유 물질 남용과 관련된 음식 섭취에 잠재적으로 강력한 영향을 미칩니다(명확한 차이점도 있음). 다른 신경 전달 물질(특히 오피오이드 및 체내칸나비노이드)이 보상에 관여하지만 모노아민 신경 전달 물질인 도파민(DA)은 음식(및 기타 자극)의 보상을 중재하는 데 강력하게 관련되어 있습니다. 중뇌는 특히 도파민 뉴런이 풍부하며, 복부(측좌핵, NAc) 및 등쪽(꼬리 및 조가비) 선조체, 보상 및 음식 추구 행동을 통합하고 보조하는 뇌 영역으로 투사되는 복부 피개 영역(VTA)에서 시작됩니다. 먹이와 보상에 관여하는 회로는 복잡하지만, 이 눈에 띄지 않는 뇌 영역(등쪽 및 복부 선조체)은 도파민 작용이 심하고 보상과 관련이 있으며 우리 그룹이 연구에 많은 전문 지식을 가지고 있는 뇌 영역입니다.

도파민은 시냅스 전 신경 말단에서 시냅스로 분비되며 도파민 수용체 신호에 결합하여 활성화하거나 특정 수송체 분자에 의해 시냅스 간극에서 제거됩니다. 이 연구에서 관심 있는 도파민 수용체는 D2 수용체인데, 이는 잘 연구되었고 섭식에 관여하는 이소형(isoform)이기 때문입니다. 유사하게, 도파민 수송체는 잘 연구되었고, 도파민 신경전달에서 중요한 역할을 하며, 인슐린에 의해 조절됩니다. 이 연구에서 우리는 D2 수용체의 발현을 정량화하기 위해 PET 방사성 리간드를 활용할 것입니다. 우리는 기능적 뇌 영상(fMRI)을 추가로 활용하여 음식 단서(비만 유발 음식의 시각적 이미지)에 대한 반응과 도파민 수송체 기능의 프로브에 대한 반응으로 도파민 회로의 변화를 정량화합니다.

인슐린 개시 또는 강화에 대한 체중 증가가 일반적이지만, 무작위 통제된 인간 임상 시험의 수많은 보고서는 기본 인슐린 유사체인 detemir((17), (18)에서 검토됨)로 이러한 효과의 약화를 설명합니다. 흥미롭게도, detemir의 관찰된 체중 절약 효과는 가장 비만한 사람에서 증폭되는 것으로 보입니다(18). 즉, detemir의 효과는 명백하고 심지어 인슐린 저항성이 가장 심각한 상황에서 증폭됩니다. 이 시나리오는 전체적으로 설명한 우리의 중요한 가설과 완전히 일치합니다. 현재 연구는 CNS 효과에 의해 매개되는 인슐린의 체중 효과를 이해하고 관찰된 체중 절약 효과와 관련된 메커니즘을 식별하기 위한 도구로 인슐린 디터머를 활용할 것입니다.

Insulin detemir는 2005년 FDA에서 당뇨병 치료용으로 승인되었습니다. Detemir는 뇌의 인슐린 민감성 과정을 조절하는 능력을 부여한다고 믿는 독특한 약리학적 특성을 지닌 장기 지속형 기저 인슐린 유사체입니다. 일반 인간 인슐린과 비교하여 detemir는 하나의 아미노산이 결실되어 있고 중간 사슬 지방산이 아미노산 B29에 접합되어 있습니다. 이 지방산의 컨쥬게이션은 중합 및 느린 방출을 매개하므로 피하 저장소에서 장기간 흡수를 부여합니다. 또한 지방산은 혈장에서 알부민 결합을 부여하여 반감기를 더욱 증가시키고 작용 지속 시간을 연장하기 위한 두 번째 완충 메커니즘을 제공합니다. 우리는 이 지방산이 인슐린 저항성이 확립된 상황에서 인슐린 수용체를 통해 CNS로 향상된 수송 및/또는 향상된 신호를 추가로 부여한다고 가정합니다. 임상 개발 프로그램에서, 인슐린 디터머는 체중 증가를 상당히 덜 유발하는 것으로 나타났고, 안전성 관점에서 볼 때 저혈당증도 더 적은 것으로 나타났습니다.

이 연구의 근거. 첫째, 도파민 신경 전달은 보상의 기초가 됩니다. 인간에 대한 몇몇 높은 가시성 연구는 도파민 항상성의 결함이 비만의 병태생리학에 기여한다는 가설을 뒷받침하는 원리 증명 데이터를 제공합니다(40, 41). PET 이미징으로 도파민 D2 수용체 가용성(방사성 올리고간드 결합 가능성)이 BMI 의존 방식으로 감소했습니다. 즉, 체질량이 증가하면 도파민 신호 전달을 위해 뇌에서 사용할 수 있는 도파민 D2 수용체가 적어집니다(도파민 신호 감소로 이어짐, 저도파민증). 유사하게, 기능적 MR 영상화(본원에서 사용된 것과 유사한 기술 사용)에 의해 측정된 뇌 활성화는 도파민 신호를 조절하는 유전자의 다형성을 소유한 비만 개체에서 감소되었습니다. 이 작업은 전임상 작업의 계속 확대되는 본체와 함께 비만이 감소된 도파민 신호 또는 저도파민증의 만성 상태임을 나타냅니다. 실제로 이 상태는 "저포도파민성 보상 결핍 증후군"이라고 불립니다. 우리의 예비 데이터는 도파민 신경 전달이 인슐린의 규제 영향을 받고 있음을 뒷받침합니다. 인슐린은 수송체의 세포내 수송을 조절하고(포도당 수송체 수송의 인슐린 조절과 유사), 이 수송은 D2 수용체를 통한 도파민 신호 전달의 충실도를 유지하는 데 필요합니다.