Insulina Detemir no Controle da Obesidade (IDIOM)

Juntamente com a obesidade, o diabetes é uma epidemia nos EUA (20) e no mundo (21). O aumento do peso corporal é um fator de risco para diabetes (22) e uma consequência do início e intensificação da terapia com insulina, conforme ilustrado em estudos de controle de diabetes de referência (1-3). O ganho de peso pode piorar a resistência à insulina levando a maiores necessidades de insulina e, assim, perpetuar um ciclo vicioso (36), cujo efeito final pode ser aumentar ainda mais o risco metabólico (15, 35). Por exemplo, uma análise do ensaio de controle e complicações do diabetes (DCCT) revelou que o maior quartil de ganho de peso no tratamento intensivo levou a hiperlipidemia e aumento da pressão arterial; ou seja, síndrome metabólica (35). Assim, embora o controle glicêmico seja claramente um alvo metabólico crítico nos resultados do diabetes, considerações adicionais, incluindo peso corporal (adiposidade) e ganho de peso, são de importância fundamental no manejo clínico de uma doença complexa como o diabetes. Obviamente, o sobrepeso e a obesidade são claramente um fator de risco crítico para o desenvolvimento de diabetes tipo II em primeiro lugar (10), e o ganho de peso adicional gera um "biofeedback" negativo significativo para o paciente e o médico que lutam para obter o controle (33).

Os mecanismos envolvidos no ganho de peso na terapia com insulina não são totalmente compreendidos: a hipoglicemia é um estímulo potente para se alimentar (11), a melhora do controle glicêmico reverte o balanço energético negativo associado à glicosúria (perda de energia como glicose pela urina) e a insulina é claramente um potente hormônio anabólico em tecidos periféricos (37). Em contraste com a ampla evidência que associa a terapia com insulina ao ganho de peso, um corpo distinto de evidências indica que a insulina funciona como um sinal de feedback negativo da adiposidade para o cérebro (23) e limita a ingestão de alimentos e o ganho de peso. Agora é geralmente aceito que a insulina desempenha um papel importante no controle neural da homeostase energética (combinando a ingestão calórica com o gasto de energia para manter o peso corporal), bem como a homeostase da glicose por meio de tais efeitos neurais (23). Claro, como será discutido mais adiante, a insulina tem numerosos efeitos no SNC, variando de modulação de recompensa (12), cognição (31) e humor (32). De fato, a hipótese abrangente deste estudo é que a insulina modula a função cerebral de maneira benéfica.

A recompensa alimentar pode ser vagamente descrita como os processos envolvidos em gostar, querer e aprender a adquirir comida e cada um desses aspectos representa substratos neuropsicológicos separados, mas sobrepostos. Para simplificar ainda mais, a recompensa é a sensação de satisfação ou prazer derivada de comer. A recompensa alimentar tem componentes sensoriais, integrativos e motores, todos os quais contribuem para comportamentos consumatórios (38). Relevante para o foco deste estudo em particular, é o neurotransmissor monoamínico dopamina, que está fortemente envolvido na geração de recompensa alimentar. A insulina, um sinal gerado em resposta à ingestão de alimentos, funciona para diminuir ou controlar a recompensa alimentar(12).

A recompensa, definida como a sensação de satisfação ou, na verdade, o prazer que resulta da alimentação é uma influência cada vez mais reconhecida e potencialmente potente sobre a ingestão de alimentos que compartilha correlatos neuroanatômicos e neuroquímicos com o abuso de substâncias (embora também com diferenças claras). Embora outros neurotransmissores (em particular opióides e endocanabinóides) estejam envolvidos na recompensa, o neurotransmissor monoamina, dopamina (DA), tem sido fortemente implicado na mediação da recompensa da comida (e outros estímulos). O mesencéfalo é particularmente rico em neurônios dopaminérgicos, originários da área tegmental ventral (VTA) que se projetam para o estriado ventral (núcleo accumbens, NAc) e dorsal (caudado e putâmen), áreas cerebrais que integram e servem de recompensa e comportamentos de busca de alimentos. Embora o circuito envolvido na alimentação e na recompensa seja complexo, essas áreas discretas do cérebro (corpo estriado ventral e dorsal) são fortemente dopaminérgicas, implicadas na recompensa e são áreas do cérebro que nosso grupo tem grande experiência em estudar.

A dopamina é secretada na sinapse a partir dos terminais nervosos pré-sinápticos e se liga e ativa a sinalização do receptor de dopamina ou é eliminada da fenda sináptica por uma molécula transportadora específica. O receptor de dopamina de interesse para este estudo é o receptor D2, pois já foi bastante estudado e é a isoforma envolvida na alimentação. Da mesma forma, o transportador de dopamina foi bem estudado, desempenha um papel crítico na neurotransmissão da dopamina e é regulado pela insulina. Neste estudo iremos utilizar radioligantes PET para quantificar a expressão de receptores D2. Além disso, utilizaremos imagens funcionais do cérebro (ressonância magnética funcional (fMRI)) para quantificar alterações nos circuitos de dopamina em resposta a estímulos alimentares (imagens visuais de alimentos obesogênicos) e em resposta a uma sonda da função do transportador de dopamina.

Embora o ganho de peso no início ou intensificação da insulina seja comum, numerosos relatos em ensaios clínicos randomizados e controlados em humanos descrevem a atenuação desse efeito com o análogo de insulina basal, detemir ((17), revisado em (18)). Curiosamente, os efeitos de economia de peso observados de detemir parecem ser amplificados nos mais obesos (18), ou seja, os efeitos de detemir são evidentes e até mesmo amplificados em uma situação em que a resistência à insulina é mais grave. Este cenário é totalmente consistente com nossas hipóteses abrangentes descritas ao longo. O presente estudo utilizará a insulina detemir como uma ferramenta para entender os efeitos de peso da insulina mediados pelos efeitos do SNC e para identificar os mecanismos envolvidos no efeito de economia de peso observado.

A insulina detemir foi aprovada pelo FDA para o tratamento de diabetes em 2005. Detemir é um análogo de insulina basal de ação prolongada com propriedades farmacológicas únicas que, acreditamos, confere a capacidade de regular os processos cerebrais sensíveis à insulina. Em comparação com a insulina humana regular, a detemir possui um aminoácido deletado e um ácido graxo de cadeia média conjugado ao aminoácido B29. A conjugação desse ácido graxo confere absorção prolongada do depósito subcutâneo, pois medeia a polimerização e a liberação lenta. Além disso, o ácido graxo confere ligação à albumina no plasma, aumentando ainda mais a meia-vida e fornecendo um segundo mecanismo de tamponamento para prolongar a duração da ação. Nossa hipótese é que este ácido graxo adicionalmente confere transporte aprimorado para o SNC e/ou sinalização aprimorada através do receptor de insulina no contexto em que a resistência à insulina é estabelecida. No programa de desenvolvimento clínico, observou-se que a insulina detemir causa significativamente menos ganho de peso e, do ponto de vista da segurança, também está associada a menos hipoglicemia.

Razão para este estudo. Em primeiro lugar, a neurotransmissão da dopamina está subjacente à recompensa. Vários estudos de alta visibilidade em humanos fornecem dados de prova de princípio que sustentam a hipótese de que defeitos na homeostase da dopamina contribuem para a fisiopatologia da obesidade (40, 41). Pela imagem PET, a disponibilidade do receptor de dopamina D2 (potencial de ligação do radioligante) foi reduzida de forma dependente do IMC; ou seja, com o aumento da massa corporal, menos receptor de dopamina D2 está disponível no cérebro para sinalização de dopamina (levando à redução da sinalização de dopamina; hipodopaminergia). Da mesma forma, a ativação cerebral, medida por ressonância magnética funcional (usando técnicas semelhantes às aqui utilizadas), foi reduzida em indivíduos obesos que possuem polimorfismos em genes que regulam a sinalização de dopamina. Este trabalho, juntamente com um corpo cada vez maior de trabalhos pré-clínicos, indica que a obesidade é um estado crônico de redução da sinalização de dopamina, ou hipodopaminergia; de fato, essa condição foi denominada "síndrome de deficiência de recompensa hipodopaminérgica". Como nossos dados preliminares suportam, a neurotransmissão da dopamina está sob influência reguladora da insulina; a insulina regula o tráfego intracelular do transportador (análogo à regulação da insulina do tráfego do transportador de glicose), e esse tráfego é necessário para manter a fidelidade da sinalização de dopamina via receptor D2