Insulin Detemir i fedmehåndtering (IDIOM)

Sammen med fedme er diabetes epidemisk i USA (20) og på verdensplan (21). Øget kropsvægt er både en risikofaktor for diabetes (22) og en konsekvens af initiering og intensivering af insulinbehandling, som illustreret i skelsættende diabeteskontrolforsøg (1-3). Vægtøgning kan forværre insulinresistens, hvilket fører til højere insulinbehov, og dermed fortsætter en ond cirkel (36), hvis ultimative effekt kan være at øge den metaboliske risiko yderligere (15, 35). For eksempel afslørede en analyse af diabeteskontrol- og komplikationsstudiet (DCCT), at den højeste kvartil af vægtøgning i den intensive behandling førte til hyperlipidæmi og øget blodtryk; dvs. metabolisk syndrom (35). Mens glykæmisk kontrol klart er et kritisk metabolisk mål i diabetesresultater, er yderligere overvejelser, herunder kropsvægt (fedt) og vægtøgning, af fundamental betydning i den kliniske håndtering af en kompleks sygdom såsom diabetes. Selvfølgelig er overvægt og fedme klart en kritisk risikofaktor for udviklingen af ​​type II diabetes i første omgang (10), og yderligere vægtøgning genererer betydelig negativ "biofeedback" til patienten og lægen, der kæmper for at opnå kontrol(33).

Mekanismer involveret i vægtøgning ved insulinbehandling er ufuldstændigt forstået: hypoglykæmi er potent stimulus til fodring (11), forbedring af glykæmisk kontrol vender den negative energibalance forbundet med glykosuri (tab af energi som glukose gennem urinen), og insulin er helt klart en potent anabolsk hormon i perifert væv (37). I modsætning til rigelig evidens, der forbinder insulinbehandling med vægtøgning, tyder en særlig mængde beviser på, at insulin fungerer som et negativt feedbacksignal for fedtstoffer til hjernen (23) og begrænser fødeindtagelse og vægtøgning. Det er nu generelt accepteret, at insulin spiller en vigtig rolle i den neurale kontrol af energihomeostase (matchning af kalorieindtag til energiforbrug for at opretholde kropsvægt) såvel som glucosehomeostase via sådanne neurale effekter (23). Selvfølgelig, som det vil blive diskuteret yderligere, har insulin adskillige virkninger i CNS lige fra modulering af belønning (12), kognition (31) og humør (32). Faktisk er den overordnede hypotese for denne undersøgelse, at insulin modulerer hjernefunktionen på en måde, der er gavnlig.

Madbelønning kan løst beskrives som de processer, der er involveret i at kunne lide, ønske og lære at erhverve mad, og hver af disse aspekter repræsenterer separate, men overlappende neuropsykologiske substrater. For at sige det endnu mere enkelt, er belønning følelsen af ​​tilfredshed eller fornøjelse, der kommer fra at spise. Madbelønning har sensoriske, integrerende og motoriske komponenter, som alle bidrager til fuldendt adfærd (38). Relevant for fokus for denne særlige undersøgelse er monoamin-neurotransmitteren dopamin, som er stærkt involveret i genereringen af ​​madbelønning. Insulin, et signal genereret som reaktion på fødeindtagelse, virker til at reducere eller kontrollere madbelønning(12).

Belønning, defineret som følelsen af ​​tilfredshed, eller faktisk glæde, der er et resultat af fodring, er en stadig mere anerkendt og potentielt potent indflydelse på fødeindtagelse, der deler neuroanatomiske og neurokemiske sammenhænge med stofmisbrug (dog med klare forskelle også). Selvom andre neurotransmittere (især opioider og endocannabinoider) er involveret i belønning, har monoamin-neurotransmitteren, dopamin (DA) været stærkt involveret i at formidle belønning fra mad (og andre stimuli). Mellemhjernen er særligt rig på dopaminneuroner, der stammer fra det ventrale tegmentale område (VTA), der projicerer til både ventrale (nucleus accumbens, NAc) og dorsale (caudate og putamen) striatum, hjerneområder, der integrerer og underkaster belønning og madsøgningsadfærd. Mens kredsløbet involveret i fodring og belønning er komplekst, er disse diskrete hjerneområder (dorsal og ventral striatum) stærkt dopaminerge, impliceret i belønning og er hjerneområder, som vores gruppe har en stor ekspertise i at studere.

Dopamin udskilles i synapsen fra præsynaptiske nerveterminaler og binder sig enten til og aktiverer dopaminreceptorsignalering eller fjernes fra den synaptiske kløft af et specifikt transportørmolekyle. Dopaminreceptoren af ​​interesse for denne undersøgelse er D2-receptoren, da den er blevet godt undersøgt og er den isoform, der er involveret i fodring. På samme måde er dopamintransporteren blevet godt undersøgt, spiller en kritisk rolle i dopamin-neurotransmission og reguleres af insulin. I denne undersøgelse vil vi bruge PET-radioligander til at kvantificere ekspression af D2-receptorer. Vi vil desuden bruge funktionel hjernebilleddannelse (funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI)) til at kvantificere ændringer i dopaminkredsløb som reaktion på fødevaresignaler (visuelle billeder af obesogen mad) og som svar på en sonde af dopamintransportørfunktion.

Selvom vægtøgning ved påbegyndelse eller intensivering af insulin er almindelig, beskriver talrige rapporter i randomiserede, kontrollerede humane kliniske forsøg en svækkelse af denne effekt med den basale insulinanalog, detemir ((17), gennemgået i (18)). Spændende nok synes de observerede vægtbesparende virkninger af detemir at blive forstærket hos de mest overvægtige (18), dvs. virkningerne af detemir er tydelige og endda forstærkede i en situation, hvor insulinresistens er mest alvorlig. Dette scenarie er fuldstændig i overensstemmelse med vores overordnede hypoteser beskrevet igennem. Den nuværende undersøgelse vil bruge insulin detemir som et værktøj til at forstå vægteffekter af insulin medieret af CNS-effekter og til at identificere mekanismerne involveret i den observerede vægtbesparende effekt.

Insulin detemir blev godkendt af FDA til behandling af diabetes i 2005. Detemir er en langtidsvirkende, basal insulinanalog med unikke farmakologiske egenskaber, som vi mener giver evnen til at regulere hjernens insulinfølsomme processer. Sammenlignet med almindeligt humant insulin har detemir én aminosyre slettet og en mellemkædet fedtsyre konjugeret til aminosyre B29. Konjugering af denne fedtsyre giver forlænget absorption fra det subkutane depot, da det medierer polymerisation og langsom frigivelse. Derudover giver fedtsyren albuminbinding i plasmaet, hvilket øger halveringstiden yderligere og giver en anden buffermekanisme til forlængelse af virkningsvarigheden. Vi antager, at denne fedtsyre desuden giver øget transport ind i CNS og/eller forbedret signalering gennem insulinreceptoren i den sammenhæng, hvor insulinresistens er etableret. I det kliniske udviklingsprogram blev insulin detemir bemærket at forårsage signifikant mindre vægtøgning, og ud fra et sikkerhedsperspektiv er det også forbundet med mindre hypoglykæmi.

Begrundelse for denne undersøgelse. For det første ligger dopamin neurotransmission til grund for belønning. Adskillige højsynlighedsundersøgelser hos mennesker giver proof-of-principle data, der understøtter hypotesen om, at defekter i dopamin-homeostase bidrager til patofysiologien af ​​fedme (40, 41). Ved PET-billeddannelse blev dopamin D2-receptortilgængeligheden (radioligandbindingspotentiale) reduceret på en BMI-afhængig måde; dvs. med øget kropsmasse er mindre dopamin D2-receptor tilgængelig i hjernen til dopaminsignalering (der fører til reduceret dopaminsignalering; hypodopaminergi). Tilsvarende blev hjerneaktivering, som målt ved funktionel MR-billeddannelse (ved anvendelse af teknikker svarende til dem, der anvendes heri), reduceret hos overvægtige personer, som besidder polymorfismer i gener, der regulerer dopaminsignalering. Dette arbejde sammen med en stadigt voksende mængde præklinisk arbejde indikerer, at fedme er en kronisk tilstand af reduceret dopaminsignalering eller hypodopaminergi; denne tilstand er faktisk blevet betegnet som "hypodopaminergt belønningsmangelsyndrom." Da vores foreløbige data understøtter dopamin, er neurotransmission under regulatorisk indflydelse af insulin; insulin regulerer intracellulær trafficking af transportøren (analogt med insulinregulering af glucose transporter trafficking), og denne trafficking er nødvendig for at opretholde pålideligheden af ​​dopaminsignalering via D2-receptoren