Insuline Detemir bij de behandeling van obesitas (IDIOM)

Samen met obesitas is diabetes een epidemie in de VS (20) en wereldwijd (21). Toename van het lichaamsgewicht is zowel een risicofactor voor diabetes (22) als een gevolg van het starten en intensiveren van insulinetherapie, zoals blijkt uit baanbrekende onderzoeken naar diabetescontrole (1-3). Gewichtstoename kan de insulineresistentie verergeren, wat leidt tot hogere insulinebehoeften, en zo een vicieuze cirkel in stand houden (36), waarvan het uiteindelijke effect kan zijn dat het metabolische risico verder toeneemt (15, 35). Een analyse van de diabetescontrole- en complicatiesstudie (DCCT) onthulde bijvoorbeeld dat het hoogste kwartiel van gewichtstoename bij de intensieve behandeling leidde tot hyperlipidemie en verhoogde bloeddruk; d.w.z. metabool syndroom (35). Dus hoewel glykemische controle duidelijk een cruciaal metabolisch doelwit is bij diabetesuitkomsten, zijn aanvullende overwegingen, waaronder lichaamsgewicht (adipositas) en gewichtstoename, van fundamenteel belang bij de klinische behandeling van een complexe ziekte zoals diabetes. Natuurlijk zijn overgewicht en obesitas in de eerste plaats duidelijk een kritieke risicofactor voor de ontwikkeling van diabetes type II (10), en verdere gewichtstoename genereert significante negatieve "biofeedback" voor de patiënt en arts die worstelen om controle te krijgen(33).

Mechanismen die betrokken zijn bij gewichtstoename bij insulinetherapie worden niet volledig begrepen: hypoglykemie is een krachtige stimulans om te voeden (11), verbetering van de glykemische controle keert de negatieve energiebalans om die gepaard gaat met glycosurie (verlies van energie als glucose via de urine) en insuline is duidelijk een krachtige anabool hormoon in perifere weefsels (37). In tegenstelling tot voldoende bewijs dat insulinetherapie in verband brengt met gewichtstoename, geeft een duidelijke hoeveelheid bewijs aan dat insuline functioneert als een negatief feedbacksignaal voor vetzucht naar de hersenen (23) en de voedselinname en gewichtstoename beperkt. Het is nu algemeen aanvaard dat insuline een belangrijke rol speelt bij de neurale controle van energiehomeostase (het afstemmen van de calorie-inname op het energieverbruik om het lichaamsgewicht te behouden), evenals de glucosehomeostase via dergelijke neurale effecten (23). Natuurlijk, zoals verder zal worden besproken, heeft insuline tal van effecten in het CZS, variërend van modulatie van beloning (12), cognitie (31) en stemming (32). De overkoepelende hypothese van deze studie is inderdaad dat insuline de hersenfunctie moduleert op een manier die gunstig is.

Voedselbeloning kan losjes worden omschreven als de processen die betrokken zijn bij het leuk vinden, willen en leren om voedsel te verwerven en elk van deze aspecten vertegenwoordigt afzonderlijke maar overlappende neuropsychologische substraten. Om het nog eenvoudiger te zeggen, beloning is het gevoel van voldoening of plezier dat wordt verkregen door te eten. Voedselbeloning heeft sensorische, integratieve en motorische componenten, die allemaal bijdragen aan consumerend gedrag (38). Relevant voor de focus van dit specifieke onderzoek is de monoamine-neurotransmitter dopamine, die sterk betrokken is bij het genereren van voedselbeloning. Insuline, een signaal dat wordt gegenereerd als reactie op voedselinname, werkt om voedselbeloning te verminderen of te beheersen(12).

Beloning, gedefinieerd als het gevoel van voldoening, of zelfs plezier dat het gevolg is van eten, is een steeds meer erkende en potentieel krachtige invloed op de voedselinname die neuoranatomische en neurochemische correlaties deelt met middelenmisbruik (hoewel er ook duidelijke verschillen zijn). Hoewel andere neurotransmitters (met name opioïden en endocannabinoïden) betrokken zijn bij beloning, is de monoamine-neurotransmitter, dopamine (DA) sterk betrokken bij het mediëren van beloning van voedsel (en andere stimuli). De middenhersenen zijn bijzonder rijk aan dopamine-neuronen, afkomstig uit het ventrale tegmentale gebied (VTA) dat projecteert naar zowel ventrale (nucleus accumbens, NAc) als dorsale (caudate en putamen) striatum, hersengebieden die beloning en voedselzoekend gedrag integreren en dienen. Hoewel de circuits die betrokken zijn bij voeding en beloning complex zijn, zijn deze discrete hersengebieden (dorsaal en ventraal striatum) sterk dopaminerge, betrokken bij beloning, en zijn hersengebieden die onze groep veel expertise heeft in het bestuderen.

Dopamine wordt uitgescheiden in de synaps van presynaptische zenuwuiteinden en bindt zich aan en activeert dopaminereceptorsignalering, of wordt uit de synaptische spleet verwijderd door een specifiek transportermolecuul. De dopaminereceptor die van belang is voor deze studie is de D2-receptor, aangezien deze goed is bestudeerd en de isovorm is die betrokken is bij voeding. Evenzo is de dopaminetransporteur goed bestudeerd, speelt hij een cruciale rol bij dopamine-neurotransmissie en wordt hij gereguleerd door insuline. In deze studie zullen we PET-radioliganden gebruiken om de expressie van D2-receptoren te kwantificeren. We zullen bovendien functionele beeldvorming van de hersenen (functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI)) gebruiken om veranderingen in dopaminecircuits te kwantificeren als reactie op voedselaanwijzingen (visuele beelden van zwaarlijvig voedsel) en als reactie op een sonde van de dopaminetransportfunctie.

Hoewel gewichtstoename bij insuline-initiatie of -intensivering gebruikelijk is, beschrijven talloze rapporten in gerandomiseerde, gecontroleerde klinische onderzoeken bij mensen de verzwakking van dit effect met de basale insuline-analoog, detemir ((17), besproken in (18)). Het is intrigerend dat de waargenomen gewichtsbesparende effecten van detemir lijken te worden versterkt bij de meest obese personen (18), d.w.z. de effecten van detemir zijn duidelijk en worden zelfs versterkt in een situatie waarin de insulineresistentie het ernstigst is. Dit scenario komt volledig overeen met onze overkoepelende hypothesen die overal worden beschreven. De huidige studie zal insuline detemir gebruiken als een hulpmiddel om de gewichtseffecten van insuline gemedieerd door CZS-effecten te begrijpen en om de mechanismen te identificeren die betrokken zijn bij het waargenomen gewichtsbesparende effect.

Insuline detemir werd in 2005 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van diabetes. Detemir is een langwerkende, basale insuline-analoog met unieke farmacologische eigenschappen die volgens ons het vermogen verleent om insulinegevoelige processen in de hersenen te reguleren. In vergelijking met gewone humane insuline is bij detemir één aminozuur verwijderd en is een middellange vetzuurketen geconjugeerd aan aminozuur B29. Conjugatie van dit vetzuur zorgt voor langdurige absorptie vanuit het subcutane depot, aangezien het polymerisatie en langzame afgifte medieert. Bovendien zorgt het vetzuur voor albuminebinding in het plasma, waardoor de halfwaardetijd verder wordt verlengd en een tweede buffermechanisme wordt geboden voor verlenging van de werkingsduur. We veronderstellen dat dit vetzuur bovendien zorgt voor verbeterd transport naar het CZS en/of verbeterde signalering via de insulinereceptor in de context waar insulineresistentie wordt vastgesteld. In het klinische ontwikkelingsprogramma werd vastgesteld dat insuline detemir significant minder gewichtstoename veroorzaakt, en vanuit veiligheidsoogpunt wordt het ook geassocieerd met minder hypoglykemie.

Reden voor dit onderzoek. Ten eerste ligt de neurotransmissie van dopamine ten grondslag aan de beloning. Verschillende onderzoeken met hoge zichtbaarheid bij mensen leveren proof-of-principle-gegevens die de hypothese ondersteunen dat defecten in de dopaminehomeostase bijdragen aan de pathofysiologie van obesitas (40, 41). Door PET-beeldvorming was de beschikbaarheid van de dopamine D2-receptor (radioligandbindingspotentieel) verminderd op een BMI-afhankelijke manier; d.w.z. met een grotere lichaamsmassa is er minder dopamine D2-receptor beschikbaar in de hersenen voor dopamine-signalering (wat leidt tot verminderde dopamine-signalering; hypodopaminergie). Evenzo was hersenactivatie, zoals gemeten door functionele MR-beeldvorming (met behulp van technieken die vergelijkbaar zijn met die welke hierin worden gebruikt), verminderd bij zwaarlijvige personen die polymorfismen bezitten in genen die dopamine-signalering reguleren. Dit werk, samen met een steeds groter wordende hoeveelheid preklinisch werk, geeft aan dat obesitas een chronische toestand is van verminderde dopamine-signalering of hypodopaminergie; deze aandoening wordt inderdaad "hypodopaminerge beloningsdeficiëntiesyndroom" genoemd. Aangezien onze voorlopige gegevens ondersteunen dat dopamine-neurotransmissie onder regulerende invloed staat van insuline; insuline reguleert intracellulair transport van de transporter (analoog aan insulineregulatie van glucosetransporter-transport), en dit transport is nodig om de getrouwheid van dopamine-signalering via de D2-receptor te behouden