Insuline Detemir dans la gestion de l'obésité (IDIOM)

Avec l'obésité, le diabète est épidémique aux États-Unis (20) et dans le monde (21). L'augmentation du poids corporel est à la fois un facteur de risque de diabète (22) et une conséquence de l'initiation et de l'intensification de l'insulinothérapie, comme l'illustrent des essais marquants sur le contrôle du diabète (1-3). La prise de poids peut aggraver la résistance à l'insuline, entraînant des besoins en insuline plus élevés et perpétuant ainsi un cercle vicieux (36), dont l'effet ultime peut être d'augmenter encore le risque métabolique (15, 35). Par exemple, une analyse de l'essai sur le contrôle et les complications du diabète (DCCT) a révélé que le quartile le plus élevé de gain de poids dans le traitement intensif entraînait une hyperlipidémie et une augmentation de la pression artérielle ; c'est-à-dire le syndrome métabolique (35). Ainsi, alors que le contrôle glycémique est clairement une cible métabolique essentielle dans les résultats du diabète, des considérations supplémentaires, y compris le poids corporel (adiposité) et le gain de poids, sont d'une importance fondamentale dans la gestion clinique d'une maladie complexe comme le diabète. Bien sûr, le surpoids et l'obésité sont clairement un facteur de risque critique pour le développement du diabète de type II en premier lieu (10), et une prise de poids supplémentaire génère un "biofeedback" négatif important pour le patient et le médecin qui luttent pour obtenir le contrôle (33).

Les mécanismes impliqués dans la prise de poids sous insulinothérapie ne sont pas complètement compris : l'hypoglycémie est un puissant stimulus pour s'alimenter (11), l'amélioration du contrôle glycémique inverse le bilan énergétique négatif associé à la glycosurie (perte d'énergie sous forme de glucose dans l'urine), et l'insuline est clairement un puissant hormone anabolisante dans les tissus périphériques (37). Contrairement à de nombreuses preuves associant l'insulinothérapie à la prise de poids, un ensemble de preuves distinctes indique que l'insuline fonctionne comme un signal de rétroaction négative de l'adiposité vers le cerveau (23) et limite l'apport alimentaire et la prise de poids. Il est maintenant généralement admis que l'insuline joue un rôle important dans le contrôle neuronal de l'homéostasie énergétique (adaptation de l'apport calorique à la dépense énergétique pour maintenir le poids corporel) ainsi que dans l'homéostasie du glucose via ces effets neuronaux (23). Bien sûr, comme nous le verrons plus loin, l'insuline a de nombreux effets sur le SNC allant de la modulation de la récompense (12), de la cognition (31) et de l'humeur (32). En effet, l'hypothèse principale de cette étude est que l'insuline module la fonction cérébrale d'une manière bénéfique.

La récompense alimentaire peut être vaguement décrite comme les processus impliqués dans le fait d'aimer, de vouloir et d'apprendre à acquérir de la nourriture et chacun de ces aspects représente des substrats neuropsychologiques distincts mais qui se chevauchent. Pour le dire encore plus simplement, la récompense est le sentiment de satisfaction ou de plaisir tiré de manger. La récompense alimentaire a des composantes sensorielles, intégratives et motrices, qui contribuent toutes aux comportements de consommation (38). La dopamine, un neurotransmetteur monoamine, qui est fortement impliquée dans la génération de la récompense alimentaire, est pertinente pour l'objet de cette étude particulière. L'insuline, un signal généré en réponse à l'apport alimentaire, a pour fonction de diminuer ou de contrôler la récompense alimentaire(12).

La récompense, définie comme le sentiment de satisfaction, ou même le plaisir qui résulte de l'alimentation, est une influence de plus en plus reconnue et potentiellement puissante sur l'apport alimentaire qui partage des corrélats neuroanatomiques et neurochimiques avec la toxicomanie (bien qu'avec des différences claires également). Bien que d'autres neurotransmetteurs (en particulier les opioïdes et les endocannabinoïdes) soient impliqués dans la récompense, le neurotransmetteur monoamine, la dopamine (DA) a été fortement impliqué dans la médiation de la récompense de la nourriture (et d'autres stimuli). Le mésencéphale est particulièrement riche en neurones dopaminergiques, originaires de la zone tegmentale ventrale (VTA) qui se projettent à la fois sur le striatum ventral (noyau accumbens, NAc) et dorsal (caudé et putamen), des zones cérébrales qui intègrent et soutiennent les comportements de récompense et de recherche de nourriture. Alors que les circuits impliqués dans l'alimentation et la récompense sont complexes, ces zones cérébrales discrètes (striatum dorsal et ventral) sont fortement dopaminergiques, impliquées dans la récompense, et sont des zones cérébrales que notre groupe a une grande expertise dans l'étude.

La dopamine est sécrétée dans la synapse à partir des terminaisons nerveuses pré-synaptiques et se lie et active la signalisation des récepteurs de la dopamine, ou est éliminée de la fente synaptique par une molécule de transport spécifique. Le récepteur de la dopamine d'intérêt pour cette étude est le récepteur D2, car il a été bien étudié et est l'isoforme impliquée dans l'alimentation. De même, le transporteur de la dopamine a été bien étudié, joue un rôle critique dans la neurotransmission de la dopamine et est régulé par l'insuline. Dans cette étude, nous utiliserons des radioligands PET pour quantifier l'expression des récepteurs D2. Nous utiliserons en outre l'imagerie cérébrale fonctionnelle (imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf)) pour quantifier les changements dans les circuits de la dopamine en réponse à des signaux alimentaires (images visuelles d'aliments obésogènes) et en réponse à une sonde de la fonction de transport de la dopamine.

Bien que la prise de poids lors de l'initiation ou de l'intensification de l'insuline soit courante, de nombreux rapports d'essais cliniques humains randomisés et contrôlés décrivent une atténuation de cet effet avec l'analogue basal de l'insuline, le détémir ((17), examiné dans (18)). Curieusement, les effets d'épargne de poids observés du détémir semblent être amplifiés chez les plus obèses (18), c'est-à-dire que les effets du détémir sont évidents et même amplifiés dans une situation où la résistance à l'insuline est la plus sévère. Ce scénario est entièrement cohérent avec nos hypothèses globales décrites tout au long. L'étude actuelle utilisera l'insuline détémir comme outil pour comprendre les effets sur le poids de l'insuline médiés par les effets sur le SNC et pour identifier les mécanismes impliqués dans l'effet d'épargne de poids observé.

L'insuline détémir a été approuvée par la FDA pour le traitement du diabète en 2005. Detemir est un analogue de l'insuline basale à longue durée d'action doté de propriétés pharmacologiques uniques qui, selon nous, confère la capacité de réguler les processus cérébraux sensibles à l'insuline. Comparé à l'insuline humaine ordinaire, le détémir a un acide aminé supprimé et un acide gras à chaîne moyenne conjugué à l'acide aminé B29. La conjugaison de cet acide gras confère une absorption prolongée à partir du dépôt sous-cutané car il médie la polymérisation et la libération lente. De plus, l'acide gras confère une liaison à l'albumine dans le plasma, augmentant encore la demi-vie et fournissant un deuxième mécanisme tampon pour prolonger la durée d'action. Nous émettons l'hypothèse que cet acide gras confère en outre un transport amélioré dans le SNC et/ou une signalisation améliorée via le récepteur de l'insuline dans le contexte où la résistance à l'insuline est établie. Dans le programme de développement clinique, il a été noté que l'insuline détémir entraînait une prise de poids significativement moindre et, du point de vue de la sécurité, était également associée à une diminution de l'hypoglycémie.

Justification de cette étude. Premièrement, la neurotransmission de la dopamine sous-tend la récompense. Plusieurs études à haute visibilité chez l'homme fournissent des données de preuve de principe soutenant l'hypothèse selon laquelle les défauts de l'homéostasie de la dopamine contribuent à la physiopathologie de l'obésité (40, 41). Par imagerie TEP, la disponibilité des récepteurs dopaminergiques D2 (potentiel de liaison aux radioligands) a été réduite de manière dépendante de l'IMC ; c'est-à-dire qu'avec une masse corporelle accrue, moins de récepteurs de la dopamine D2 sont disponibles dans le cerveau pour la signalisation de la dopamine (entraînant une réduction de la signalisation de la dopamine ; hypodopaminergie). De même, l'activation cérébrale, telle que mesurée par IRM fonctionnelle (en utilisant des techniques similaires à celles utilisées ici), a été réduite chez les personnes obèses qui possèdent des polymorphismes dans les gènes régulant la signalisation de la dopamine. Ce travail, ainsi qu'un nombre toujours croissant de travaux précliniques, indique que l'obésité est un état chronique de signalisation réduite de la dopamine, ou hypodopaminergie ; en effet, cette condition a été appelée "syndrome de déficit de récompense hypodopaminergique". Comme nos données préliminaires le confirment, la neurotransmission de la dopamine est sous l'influence régulatrice de l'insuline ; l'insuline régule le trafic intracellulaire du transporteur (analogue à la régulation par l'insuline du trafic du transporteur de glucose), et ce trafic est nécessaire pour maintenir la fidélité de la signalisation de la dopamine via le récepteur D2