多型とブスルファンの薬物動態研究
2021年4月27日 更新者：Marc Ansari、University Hospital, Geneva
小児移植における多型とブスルファン薬物動態研究
造血幹細胞移植を受ける小児におけるブスルファン IV の薬理遺伝学と薬物動態の相関関係をテストします。
調査の概要
状態
募集
詳細な説明
がんの治療に使用される薬剤のほとんどは、シトクロム P450 やグルタチオン S トランスフェラーゼ (GST) などの肝酵素によって代謝されます。 これらの酵素経路は、各患者の特定の多型 (薬理ゲノミクス) に応じて、薬物の代謝において多かれ少なかれ活性化する可能性があります。
現在の仮説は、ブスルファン代謝における重要な酵素を制御する遺伝子のいくつかの機能的多型が、この薬剤の PK で観察される個体間変動に寄与しているというものです。 したがって、この変動により、がん患者における薬剤の耐性と毒性を予測することができます。 肝臓で代謝するさまざまな薬物の薬物動態プロファイルは、これらの多型によって劇的に変化する可能性があります。 ブスルファンは、特に全身放射線照射を避けなければならない小児において、造血幹細胞移植前のコンディショニング療法で使用される主要な薬剤です。 この薬の治療指数は狭いです。 全身曝露量が目標値よりも低い場合、ブスルファンの活性は不十分であり、したがって移植拒絶反応および白血病再発のリスクが増加します。
全身曝露が高くなると、肝臓静脈閉塞症（VOD）の発生率が上昇し、毒性リスクが劇的に増加します。 ブスルファンの薬物動態モニタリングにより、最適な投与が可能になります。 推奨用量は体重、体表面積、または年齢に基づいています。 それにもかかわらず、大多数の患者は初回投与後に投与量を調整する必要があります。これにより、累積的な全身曝露が治療効果を超えるか下回る結果になります。 ブスルファンは、主に GSTA1 によって代謝されるほか、GSTM1 や GSTP1 などの他の GST 酵素によっても代謝されます。 これらの酵素は肝臓にも腸の細胞にも存在し、幼児の消化器系でアップレギュレートされています。この研究では、GST 遺伝子の多型を調べ、ブスルファン IV の薬物動態を調べ、最後に、 GST アルファ酵素活性を調べて、臨床エンドポイントとの相関があるかどうかを確認します。 この研究では、ブスルファンおよび/またはシクロホスファミドと相関する可能性のある他の遺伝子（修復 DNA 遺伝子、CYP など）との相関も研究します。 この研究により、将来の遺伝学の研究のために DNA バンクを行うことも可能になります。 この多中心研究はスイス小児腫瘍学グループのスポンサーであり、6か国（スイス、カナダ、イタリア、オランダ、チェケ共和国）で実施されているヨーロッパの骨髄移植研究です。 パイロット研究は、まずセント・ジュスティン病院で分析され、その後の段階で他のセンターと分析されます。
研究の種類
観察的
入学 (予想される)
200
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究連絡先
- 名前：Marc Ansari, MD, PhD
- 電話番号：+41223824589
- メール：marc.ansari@hcuge.ch
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Michel Duval, MD
- メール：michel.duval@umontreal.ca
研究場所
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Alberta
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Calgary、Alberta、カナダ
- 積極的、募集していない
- Alberta Children's Hospital
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Quebec
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Montreal、Quebec、カナダ、H3T1C5
- 募集
- Chu St Justine
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主任研究者：
- Henrique Bittencourt, MD, PhD
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コンタクト：
- Henrique Bittencourt, MD, PhD
- メール：henrique.bittencourt.hsj@ssss.gouv.qc.ca
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コンタクト：
- Michel Duval, MD
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Geneva、スイス、1206
- 募集
- Hopital Cantonal de Geneve
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コンタクト：
- Marc Ansari, MD, PhD
- 電話番号：+41223824589
- メール：marc.ansari@hcuge.ch
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主任研究者：
- Marc Ansari, MD, PhD
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副調査官：
- Maja Krajinovic, MD, PhD
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Paris、フランス
- 積極的、募集していない
- Hopital Rebert Debré
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年歳未満 (子、大人)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
サンプリング方法
非確率サンプル
調査対象母集団
小児科のプライマリケアクリニック
説明
包含基準:
- 患者は、このプロトコールへの研究参加時に18歳以下である必要があります
- 患者は造血幹細胞移植前処置療法の一環としてブスルファンの静脈内投与を受けなければなりません。
- 各参加センターは PK 相互検証を通過する必要があります
- すべての患者（またはその法的保護者）は、施設内ヒューマンレビュー委員会によって承認されたインフォームドコンセントの文書に署名する必要があります。
- 各センターはBUの独自のPKを行う必要があります
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
|---|
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ブスルファン、薬理遺伝学、薬物動態学、子供
ブスルファン IV を投与され、ブスルファンの薬物動態が得られた小児
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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ブスルファン経路に関与する遺伝子の多型と薬物動態との相関
時間枠：造血幹細胞移植後1年
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造血幹細胞移植後1年
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二次結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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ブスルファン経路に関与する遺伝子の多型と毒性との相関
時間枠：造血幹細胞移植後1年
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造血幹細胞移植後1年
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ブスルファン経路に関与する遺伝子の多型と生存との相関
時間枠：幹細胞移植から1年後
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幹細胞移植から1年後
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
捜査官
- 主任研究者：Marc Ansari, MD, PhD、Hopital Cantonal de Genève, Switzerland
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Ansari M, Lauzon-Joset JF, Vachon MF, Duval M, Theoret Y, Champagne MA, Krajinovic M. Influence of GST gene polymorphisms on busulfan pharmacokinetics in children. Bone Marrow Transplant. 2010 Feb;45(2):261-7. doi: 10.1038/bmt.2009.143. Epub 2009 Jul 6.
- Ansari M, Krajinovic M. Can the pharmacogenetics of GST gene polymorphisms predict the dose of busulfan in pediatric hematopoietic stem cell transplantation? Pharmacogenomics. 2009 Nov;10(11):1729-32. doi: 10.2217/pgs.09.135. No abstract available.
- Ansari M, Rezgui MA, Theoret Y, Uppugunduri CR, Mezziani S, Vachon MF, Desjean C, Rousseau J, Labuda M, Przybyla C, Duval M, Champagne M, Peters C, Bittencourt H, Krajinovic M; Pediatric Disease Working Parties of the European Blood and Marrow Transplant Group. Glutathione S-transferase gene variations influence BU pharmacokinetics and outcome of hematopoietic SCT in pediatric patients. Bone Marrow Transplant. 2013 Jul;48(7):939-46. doi: 10.1038/bmt.2012.265. Epub 2013 Jan 7.
- Ansari M, Theoret Y, Rezgui MA, Peters C, Mezziani S, Desjean C, Vachon MF, Champagne MA, Duval M, Krajinovic M, Bittencourt H; Pediatric Disease Working Parties of the European Blood and Marrow Transplant Group. Association between busulfan exposure and outcome in children receiving intravenous busulfan before hematopoietic stem cell transplantation. Ther Drug Monit. 2014 Feb;36(1):93-9. doi: 10.1097/FTD.0b013e3182a04fc7.
- Huezo-Diaz P, Uppugunduri CR, Tyagi AK, Krajinovic M, Ansari M. Pharmacogenetic aspects of drug metabolizing enzymes in busulfan based conditioning prior to allogenic hematopoietic stem cell transplantation in children. Curr Drug Metab. 2014 Mar;15(3):251-64. doi: 10.2174/1389200215666140202214012.
- Uppugunduri CR, Rezgui MA, Diaz PH, Tyagi AK, Rousseau J, Daali Y, Duval M, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. The association of cytochrome P450 genetic polymorphisms with sulfolane formation and the efficacy of a busulfan-based conditioning regimen in pediatric patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Pharmacogenomics J. 2014 Jun;14(3):263-71. doi: 10.1038/tpj.2013.38. Epub 2013 Oct 29.
- Acosta-Martin AE, Antinori P, Uppugunduri CRS, Daali Y, Ansari M, Scherl A, Muller M, Lescuyer P. Detection of busulfan adducts on proteins. Rapid Commun Mass Spectrom. 2016 Dec 15;30(23):2517-2528. doi: 10.1002/rcm.7730.
- Bartelink IH, Lalmohamed A, van Reij EM, Dvorak CC, Savic RM, Zwaveling J, Bredius RG, Egberts AC, Bierings M, Kletzel M, Shaw PJ, Nath CE, Hempel G, Ansari M, Krajinovic M, Theoret Y, Duval M, Keizer RJ, Bittencourt H, Hassan M, Gungor T, Wynn RF, Veys P, Cuvelier GD, Marktel S, Chiesa R, Cowan MJ, Slatter MA, Stricherz MK, Jennissen C, Long-Boyle JR, Boelens JJ. Association of busulfan exposure with survival and toxicity after haemopoietic cell transplantation in children and young adults: a multicentre, retrospective cohort analysis. Lancet Haematol. 2016 Nov;3(11):e526-e536. doi: 10.1016/S2352-3026(16)30114-4. Epub 2016 Oct 13.
- Huezo-Diaz Curtis P, Uppugunduri CRS, Muthukumaran J, Rezgui MA, Peters C, Bader P, Duval M, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. Association of CTH variant with sinusoidal obstruction syndrome in children receiving intravenous busulfan and cyclophosphamide before hematopoietic stem cell transplantation. Pharmacogenomics J. 2018 Jan;18(1):64-69. doi: 10.1038/tpj.2016.65. Epub 2016 Oct 25.
- Ansari M, Curtis PH, Uppugunduri CRS, Rezgui MA, Nava T, Mlakar V, Lesne L, Theoret Y, Chalandon Y, Dupuis LL, Schechter T, Bartelink IH, Boelens JJ, Bredius R, Dalle JH, Azarnoush S, Sedlacek P, Lewis V, Champagne M, Peters C, Bittencourt H, Krajinovic M. GSTA1 diplotypes affect busulfan clearance and toxicity in children undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a multicenter study. Oncotarget. 2017 Aug 27;8(53):90852-90867. doi: 10.18632/oncotarget.20310. eCollection 2017 Oct 31.
- Jurkovic Mlakar S, Uppugunduri SCR, Nava T, Mlakar V, Golay H, Robin S, Waespe N, Rezgui MA, Chalandon Y, Boelens JJ, Bredius RGM, Dalle JH, Peters C, Corbacioglu S, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M; paediatric diseases working party of the European society for blood and marrow transplantation. GSTM1 and GSTT1 double null genotypes determining cell fate and proliferation as potential risk factors of relapse in children with hematological malignancies after hematopoietic stem cell transplantation. J Cancer Res Clin Oncol. 2022 Jan;148(1):71-86. doi: 10.1007/s00432-021-03769-2. Epub 2021 Sep 9. Erratum In: J Cancer Res Clin Oncol. 2021 Oct 30;:
- Uppugunduri CRS, Storelli F, Mlakar V, Huezo-Diaz Curtis P, Rezgui A, Theoret Y, Marino D, Doffey-Lazeyras F, Chalandon Y, Bader P, Daali Y, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. The Association of Combined GSTM1 and CYP2C9 Genotype Status with the Occurrence of Hemorrhagic Cystitis in Pediatric Patients Receiving Myeloablative Conditioning Regimen Prior to Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Pharmacol. 2017 Jul 11;8:451. doi: 10.3389/fphar.2017.00451. eCollection 2017.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始
2008年2月1日
一次修了 (予想される)
2023年12月1日
研究の完了 (予想される)
2023年12月1日
試験登録日
最初に提出
2010年12月8日
QC基準を満たした最初の提出物
2010年12月8日
最初の投稿 (見積もり)
2010年12月10日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2021年4月28日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2021年4月27日
最終確認日
2021年4月1日
詳しくは
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