Polymorfismit ja busulfaanin farmakokineettinen tutkimus
Polymorfismit ja busulfaanin farmakokineettinen tutkimus lastensiirrossa
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Suurin osa syövän hoitoon käytetyistä lääkkeistä metaboloituu maksaentsyymeillä, kuten sytokromi P450 tai glutationi-S-transferaasi (GST). Nämä entsymaattiset reitit voivat olla enemmän tai vähemmän aktiivisia lääkkeen metaboliassa kunkin potilaan tietyn polymorfismin mukaan (farmakogenomiikka).
Nykyinen hypoteesi on, että jotkin geenien funktionaaliset polymorfismit, jotka säätelevät tärkeitä entsyymejä busulfaanimetaboliassa, myötävaikuttavat tämän lääkkeen havaittuun yksilöiden väliseen vaihteluun. Tämä vaihtelu voi siten ennustaa lääkkeen resistenssin ja toksisuuden potilailla, joilla on syöpä. Nämä polymorfismit voivat muuttaa dramaattisesti eri lääkkeiden farmakokineettistä profiilia, joilla on maksametabolia. Busulfaani on tärkein lääke, jota käytetään hoito-ohjelmassa ennen hematopoieettisten kantasolujen siirtoa, erityisesti lapsilla, joilla koko kehon säteilytystä on vältettävä. Tällä lääkkeellä on kapea terapeuttinen indeksi. Alhaisemmalla systeemisellä altistuksella kuin kohdennetulla altistuksella busulfaanilla ei ole riittävää aktiivisuutta, mikä lisää siirteen hylkimisreaktion ja leukemiarelapsin riskiä.
Suuremmilla systeemisillä altistuksilla toksisuuden riski kasvaa dramaattisesti maksan laskimotukoksen (VOD) ilmaantuvuuden lisääntyessä. Busulfaanin farmakokineettinen seuranta mahdollistaa optimaalisen annostuksen. Suositellut annokset perustuvat painoon, kehon pinta-alaan tai ikään. Siitä huolimatta suurin osa potilaista tarvitsee edelleen ensimmäisen annoksen jälkeen annetun annoksen säätämistä: tämä johtaa kumulatiiviseen systeemiseen altistukseen, joka on yli tai ali terapeuttisen. Busulfaani metaboloituu pääasiassa GSTA1:n sekä muiden GST-entsyymien, kuten GSTM1:n ja GSTP1:n, toimesta. Näitä entsyymejä on sekä maksassa että suoliston soluissa, ja niitä säätelee pienten lasten ruoansulatusjärjestelmä. Tämän tutkimuksen avulla etsimme polymorfismia GST-geeneistä, tarkastelemme busulfaani IV:n farmakokinetiikkaa ja lopuksi GST-alfa-entsyymiaktiivisuus ja katso, onko sillä korrelaatiota kliinisten päätepisteiden kanssa. Tässä tutkimuksessa tutkitaan myös mitä tahansa korrelaatiota muiden geenien kanssa (korjaus-DNA-geenit, CYP jne.), jotka voivat korreloida busulfaanin ja/tai syklofosfamidin kanssa. Tämä tutkimus mahdollistaa myös jonkin verran DNA-pankkia tulevia geneettisiä tutkimuksia varten. Tämän monikeskisen tutkimuksen sponsoroi Sveitsiläinen lasten onkologiaryhmä, ja se on eurooppalainen luu- ja luuydinsiirtotutkimus, joka on avoinna kuudessa maassa (Sveitsi, Kanada, Italia, Hollanti, Tscèquen tasavalta, ). Pilottitutkimukset analysoidaan ensin St. Justine Hospitalin kanssa ja myöhemmin toisen keskuksen kanssa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Marc Ansari, MD, PhD
- Puhelinnumero: +41223824589
- Sähköposti: marc.ansari@hcuge.ch
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Michel Duval, MD
- Sähköposti: michel.duval@umontreal.ca
Opiskelupaikat
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Kanada
- Aktiivinen, ei rekrytointi
- Alberta Children's Hospital
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Kanada, H3T1C5
- Rekrytointi
- Chu St Justine
-
Päätutkija:
- Henrique Bittencourt, MD, PhD
-
Ottaa yhteyttä:
- Henrique Bittencourt, MD, PhD
- Sähköposti: henrique.bittencourt.hsj@ssss.gouv.qc.ca
-
Ottaa yhteyttä:
- Michel Duval, MD
-
-
-
-
-
Paris, Ranska
- Aktiivinen, ei rekrytointi
- Hopital Rebert Debré
-
-
-
-
-
Geneva, Sveitsi, 1206
- Rekrytointi
- Hopital Cantonal de Geneve
-
Ottaa yhteyttä:
- Marc Ansari, MD, PhD
- Puhelinnumero: +41223824589
- Sähköposti: marc.ansari@hcuge.ch
-
Päätutkija:
- Marc Ansari, MD, PhD
-
Alatutkija:
- Maja Krajinovic, MD, PhD
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilaiden tulee olla ≤ 18-vuotiaita tämän protokollan tutkimukseen tullessa
- Potilaan on saatava suonensisäisesti busulfaania osana hänen hematopoieettisten kantasolujen siirron hoito-ohjelmaa.
- Jokaisen osallistuvan keskuksen on läpäistävä PK-ristivalidointi
- Kaikkien potilaiden (tai heidän laillisten huoltajiensa) on allekirjoitettava tietoon perustuva suostumus, jonka Institutional Human Review Committee on hyväksynyt.
- Jokaisen keskuksen on tehtävä oma BU:n PK
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
|---|
|
Busulfaani, farmakogeneettinen, farmakokineettinen, lapset
Lapset, jotka saavat Busulfan IV -valmistetta ja joilla on busulfaanin farmakokinetiikka
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
polymorfismit geeneissä, jotka osallistuvat busulfaanireittien korrelaatioon farmakokineettisen kanssa
Aikaikkuna: 1 vuosi hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen
|
1 vuosi hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
polymorfismit geeneissä, jotka liittyvät busulfaanireitteihin, korrelaatio toksisuuden kanssa
Aikaikkuna: 1 vuosi hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen
|
1 vuosi hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen
|
|
polymorfismit geeneissä, jotka liittyvät busulfaanireitteihin, korrelaatio eloonjäämisen kanssa
Aikaikkuna: 1 vuosi kantasolusiirron jälkeen
|
1 vuosi kantasolusiirron jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Marc Ansari, MD, PhD, Hopital Cantonal de Genève, Switzerland
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Ansari M, Lauzon-Joset JF, Vachon MF, Duval M, Theoret Y, Champagne MA, Krajinovic M. Influence of GST gene polymorphisms on busulfan pharmacokinetics in children. Bone Marrow Transplant. 2010 Feb;45(2):261-7. doi: 10.1038/bmt.2009.143. Epub 2009 Jul 6.
- Ansari M, Krajinovic M. Can the pharmacogenetics of GST gene polymorphisms predict the dose of busulfan in pediatric hematopoietic stem cell transplantation? Pharmacogenomics. 2009 Nov;10(11):1729-32. doi: 10.2217/pgs.09.135. No abstract available.
- Ansari M, Rezgui MA, Theoret Y, Uppugunduri CR, Mezziani S, Vachon MF, Desjean C, Rousseau J, Labuda M, Przybyla C, Duval M, Champagne M, Peters C, Bittencourt H, Krajinovic M; Pediatric Disease Working Parties of the European Blood and Marrow Transplant Group. Glutathione S-transferase gene variations influence BU pharmacokinetics and outcome of hematopoietic SCT in pediatric patients. Bone Marrow Transplant. 2013 Jul;48(7):939-46. doi: 10.1038/bmt.2012.265. Epub 2013 Jan 7.
- Ansari M, Theoret Y, Rezgui MA, Peters C, Mezziani S, Desjean C, Vachon MF, Champagne MA, Duval M, Krajinovic M, Bittencourt H; Pediatric Disease Working Parties of the European Blood and Marrow Transplant Group. Association between busulfan exposure and outcome in children receiving intravenous busulfan before hematopoietic stem cell transplantation. Ther Drug Monit. 2014 Feb;36(1):93-9. doi: 10.1097/FTD.0b013e3182a04fc7.
- Huezo-Diaz P, Uppugunduri CR, Tyagi AK, Krajinovic M, Ansari M. Pharmacogenetic aspects of drug metabolizing enzymes in busulfan based conditioning prior to allogenic hematopoietic stem cell transplantation in children. Curr Drug Metab. 2014 Mar;15(3):251-64. doi: 10.2174/1389200215666140202214012.
- Uppugunduri CR, Rezgui MA, Diaz PH, Tyagi AK, Rousseau J, Daali Y, Duval M, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. The association of cytochrome P450 genetic polymorphisms with sulfolane formation and the efficacy of a busulfan-based conditioning regimen in pediatric patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Pharmacogenomics J. 2014 Jun;14(3):263-71. doi: 10.1038/tpj.2013.38. Epub 2013 Oct 29.
- Acosta-Martin AE, Antinori P, Uppugunduri CRS, Daali Y, Ansari M, Scherl A, Muller M, Lescuyer P. Detection of busulfan adducts on proteins. Rapid Commun Mass Spectrom. 2016 Dec 15;30(23):2517-2528. doi: 10.1002/rcm.7730.
- Bartelink IH, Lalmohamed A, van Reij EM, Dvorak CC, Savic RM, Zwaveling J, Bredius RG, Egberts AC, Bierings M, Kletzel M, Shaw PJ, Nath CE, Hempel G, Ansari M, Krajinovic M, Theoret Y, Duval M, Keizer RJ, Bittencourt H, Hassan M, Gungor T, Wynn RF, Veys P, Cuvelier GD, Marktel S, Chiesa R, Cowan MJ, Slatter MA, Stricherz MK, Jennissen C, Long-Boyle JR, Boelens JJ. Association of busulfan exposure with survival and toxicity after haemopoietic cell transplantation in children and young adults: a multicentre, retrospective cohort analysis. Lancet Haematol. 2016 Nov;3(11):e526-e536. doi: 10.1016/S2352-3026(16)30114-4. Epub 2016 Oct 13.
- Huezo-Diaz Curtis P, Uppugunduri CRS, Muthukumaran J, Rezgui MA, Peters C, Bader P, Duval M, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. Association of CTH variant with sinusoidal obstruction syndrome in children receiving intravenous busulfan and cyclophosphamide before hematopoietic stem cell transplantation. Pharmacogenomics J. 2018 Jan;18(1):64-69. doi: 10.1038/tpj.2016.65. Epub 2016 Oct 25.
- Ansari M, Curtis PH, Uppugunduri CRS, Rezgui MA, Nava T, Mlakar V, Lesne L, Theoret Y, Chalandon Y, Dupuis LL, Schechter T, Bartelink IH, Boelens JJ, Bredius R, Dalle JH, Azarnoush S, Sedlacek P, Lewis V, Champagne M, Peters C, Bittencourt H, Krajinovic M. GSTA1 diplotypes affect busulfan clearance and toxicity in children undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a multicenter study. Oncotarget. 2017 Aug 27;8(53):90852-90867. doi: 10.18632/oncotarget.20310. eCollection 2017 Oct 31.
- Jurkovic Mlakar S, Uppugunduri SCR, Nava T, Mlakar V, Golay H, Robin S, Waespe N, Rezgui MA, Chalandon Y, Boelens JJ, Bredius RGM, Dalle JH, Peters C, Corbacioglu S, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M; paediatric diseases working party of the European society for blood and marrow transplantation. GSTM1 and GSTT1 double null genotypes determining cell fate and proliferation as potential risk factors of relapse in children with hematological malignancies after hematopoietic stem cell transplantation. J Cancer Res Clin Oncol. 2022 Jan;148(1):71-86. doi: 10.1007/s00432-021-03769-2. Epub 2021 Sep 9. Erratum In: J Cancer Res Clin Oncol. 2021 Oct 30;:
- Uppugunduri CRS, Storelli F, Mlakar V, Huezo-Diaz Curtis P, Rezgui A, Theoret Y, Marino D, Doffey-Lazeyras F, Chalandon Y, Bader P, Daali Y, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. The Association of Combined GSTM1 and CYP2C9 Genotype Status with the Occurrence of Hemorrhagic Cystitis in Pediatric Patients Receiving Myeloablative Conditioning Regimen Prior to Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Pharmacol. 2017 Jul 11;8:451. doi: 10.3389/fphar.2017.00451. eCollection 2017.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2009-018105-41 (EudraCT-numero)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .