다형성 및 Busulfan 약동학 연구

암 치료에 사용되는 대부분의 약물은 사이토크롬 P450 또는 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST)와 같은 간 효소에 의해 대사됩니다. 이러한 효소 경로는 각 환자의 주어진 다형성(약물유전체학)에 따라 약물 대사에서 다소 활성화될 수 있습니다.

현재 가설은 Busulfan 대사에서 중요한 효소를 제어하는 ​​유전자의 일부 기능적 다형성이 이 약물의 PK에서 관찰된 개인간 가변성에 기여한다는 것입니다. 따라서 이러한 변동성은 암 환자의 약물 내성과 독성을 예측할 수 있습니다. 간 대사가 있는 여러 약물의 약동학 프로필은 이러한 다형성에 의해 극적으로 수정될 수 있습니다. 부설판은 특히 전신 방사선 조사를 피해야 하는 소아에서 조혈 줄기 세포 이식 전 컨디셔닝 요법에 사용되는 주요 약물입니다. 이 약물은 치료 지수가 좁습니다. 표적보다 낮은 전신 노출에서 Busulfan은 활성이 불충분하므로 이식 거부 및 백혈병 재발 위험이 증가합니다.

더 높은 전신 노출에서 독성 위험은 간 정맥 폐색 질환(VOD)의 발생률 증가와 함께 극적으로 증가합니다. Busulfan의 약동학 모니터링을 통해 최적의 투여가 가능합니다. 권장 복용량은 체중, 신체 표면적 또는 나이를 기준으로 합니다. 그럼에도 불구하고 대다수의 환자는 여전히 첫 번째 투여 후 투여되는 투여량의 조정이 필요합니다. 이로 인해 누적 전신 노출이 치료 수준을 초과하거나 미달하게 됩니다. Busulfan은 주로 GSTA1뿐만 아니라 GSTM1 및 GSTP1과 같은 다른 GST 효소에 의해 대사됩니다. 이러한 효소는 장 세포뿐만 아니라 간에도 존재하며 어린 아이들의 소화 시스템에서 상향 조절됩니다. 이 연구를 통해 우리는 GST 유전자의 다형성을 찾고 Busulfan IV 약동학을 살펴보고 마지막으로 GST 알파 효소 활동과 임상 종점과 상관관계가 있는지 확인합니다. 이 연구는 또한 Busulfan 및/또는 cyclophosphamide와 상관관계가 있을 수 있는 다른 유전자(복구 DNA 유전자, CYP 등)와의 상관관계를 연구합니다. 이 연구는 또한 향후 유전학 연구를 위해 일부 DNA 뱅킹을 허용할 것입니다. 이 다기관 연구는 스위스 소아 종양학 그룹의 후원을 받고 있으며 6개국(스위스, 캐나다, 이탈리아, 네덜란드, Tscèque 공화국)에서 열린 유럽 골수 이식 연구입니다. 파일럿 연구는 St. Justine 병원에서 먼저 분석한 다음 나중에 다른 센터에서 분석합니다.