Polymorfismer og busulfan farmakokinetisk studie
Polymorfismer og busulfan farmakokinetisk studie i pediatrisk transplnatasjon
Studieoversikt
Status
Detaljert beskrivelse
De fleste legemidlene som brukes til å behandle kreft, metaboliseres av leverenzymer som cytokrom P450 eller Glutathion-S-Transferase (GST). Disse enzymatiske banene kan være mer eller mindre aktive i legemidlets metabolisme i henhold til den gitte polymorfismen til hver pasient (farmakogenomikk).
Den nåværende hypotesen er at noen funksjonelle polymorfismer av gener, som kontrollerer viktige enzymer i Busulfan-metabolismen, bidrar til den observerte interindividuelle variasjonen i PK av dette legemidlet. Denne variasjonen kan derfor forutsi resistens så vel som toksisiteten fra et medikament hos pasienter som har kreft. Den farmakokinetiske profilen til forskjellige legemidler, som har en levermetabolisme, kan bli dramatisk modifisert av disse polymorfismene. Busulfan er et viktig medikament som brukes i kondisjoneringsregimet før hematopoetisk stamcelletransplantasjon, spesielt hos barn hvor bestråling av hele kroppen må unngås. Dette stoffet har en smal terapeutisk indeks. Ved en lavere systemisk eksponering enn målrettet, har Busulfan utilstrekkelig aktivitet og dermed økt risiko for transplantasjonsavstøtning og leukemi tilbakefall.
Ved høyere systemisk eksponering øker toksisitetsrisikoen dramatisk med en forhøyet forekomst av hepatisk veno-okklusiv sykdom (VOD). Farmakokinetisk overvåking av Busulfan tillater optimal dosering. De anbefalte dosene er basert på vekt, kroppsoverflate eller alder. Likevel vil et flertall av pasientene fortsatt trenge en justering av dosen administrert etter deres første dose: dette vil resultere i en kumulativ systemisk eksponering som vil være over eller under terapeutisk. Busulfan metaboliseres hovedsakelig av GSTA1, så vel som av andre GST-enzymer som GSTM1 og GSTP1. Disse enzymene er tilstede i leveren så vel som i tarmcellene og er oppregulert i fordøyelsessystemet til små barn. Med denne studien vil vi se etter polymorfismen i GST-gener, se på Busulfan IV-farmakokinetikken og til slutt se på GST alfa enzymaktivitet og se om det er en korrelasjon med kliniske endepunkter. Denne studien vil også studere eventuell korrelasjon med andre gener (reparere DNA-gener, CYP etc..) som kan være korrelert med Busulfan og/eller cyklofosfamid. Denne studien vil også tillate å gjøre litt DNA-banking for fremtidige studier i genetikk. Denne multisentriske studien er sponset av den sveitsiske pediatriske onkologigruppen og er en europeisk ben- og margtransplantasjonsstudie som er åpen i 6 land (Sveits, Canada, Italia, Holland, Tscèque republikken, ). Pilotstudier analyseres først med St. Justine Hospital og deretter med det andre senteret på et senere tidspunkt.
Studietype
Registrering (Forventet)
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Marc Ansari, MD, PhD
- Telefonnummer: +41223824589
- E-post: marc.ansari@hcuge.ch
Studer Kontakt Backup
- Navn: Michel Duval, MD
- E-post: michel.duval@umontreal.ca
Studiesteder
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Canada
- Aktiv, ikke rekrutterende
- Alberta Children's Hospital
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Canada, H3T1C5
- Rekruttering
- Chu St Justine
-
Hovedetterforsker:
- Henrique Bittencourt, MD, PhD
-
Ta kontakt med:
- Henrique Bittencourt, MD, PhD
- E-post: henrique.bittencourt.hsj@ssss.gouv.qc.ca
-
Ta kontakt med:
- Michel Duval, MD
-
-
-
-
-
Paris, Frankrike
- Aktiv, ikke rekrutterende
- Hopital Rebert Debré
-
-
-
-
-
Geneva, Sveits, 1206
- Rekruttering
- Hopital Cantonal de Geneve
-
Ta kontakt med:
- Marc Ansari, MD, PhD
- Telefonnummer: +41223824589
- E-post: marc.ansari@hcuge.ch
-
Hovedetterforsker:
- Marc Ansari, MD, PhD
-
Underetterforsker:
- Maja Krajinovic, MD, PhD
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Prøvetakingsmetode
Studiepopulasjon
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pasienter må være ≤ enn 18 år ved studiestart på denne protokollen
- Pasienten må få iv Busulfan som en del av sitt hematopoetiske stamcelletransplantasjonsregime.
- Hvert deltakende senter må gjennom en PK-kryssvalidering
- Alle pasienter (eller deres juridiske foresatte) må signere et dokument med informert samtykke som er godkjent av Institutional Human Review Committee.
- Hvert senter må gjøre sin egen PK av BU
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
Kohorter og intervensjoner
Gruppe / Kohort |
|---|
|
Busulfan, farmakogenetisk, farmakokinetisk, barn
Barn som får Busulfan IV og har en farmakokinetikk av Busulfan
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
polymorfismer i gener involvert i Busulfan-veier korrelasjon med farmakokinetisk
Tidsramme: 1 år etter hematopoetisk stamcelletransplantasjon
|
1 år etter hematopoetisk stamcelletransplantasjon
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
polymorfismer i gener involvert i Busulfan-veier korrelasjon med toksisitet
Tidsramme: 1 år etter hematopoetisk stamcelletransplantasjon
|
1 år etter hematopoetisk stamcelletransplantasjon
|
|
polymorfismer i gener involvert i Busulfan-veier korrelasjon med overlevelse
Tidsramme: 1 år etter stamcelletransplantasjon
|
1 år etter stamcelletransplantasjon
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Marc Ansari, MD, PhD, Hopital Cantonal de Genève, Switzerland
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Ansari M, Lauzon-Joset JF, Vachon MF, Duval M, Theoret Y, Champagne MA, Krajinovic M. Influence of GST gene polymorphisms on busulfan pharmacokinetics in children. Bone Marrow Transplant. 2010 Feb;45(2):261-7. doi: 10.1038/bmt.2009.143. Epub 2009 Jul 6.
- Ansari M, Krajinovic M. Can the pharmacogenetics of GST gene polymorphisms predict the dose of busulfan in pediatric hematopoietic stem cell transplantation? Pharmacogenomics. 2009 Nov;10(11):1729-32. doi: 10.2217/pgs.09.135. No abstract available.
- Ansari M, Rezgui MA, Theoret Y, Uppugunduri CR, Mezziani S, Vachon MF, Desjean C, Rousseau J, Labuda M, Przybyla C, Duval M, Champagne M, Peters C, Bittencourt H, Krajinovic M; Pediatric Disease Working Parties of the European Blood and Marrow Transplant Group. Glutathione S-transferase gene variations influence BU pharmacokinetics and outcome of hematopoietic SCT in pediatric patients. Bone Marrow Transplant. 2013 Jul;48(7):939-46. doi: 10.1038/bmt.2012.265. Epub 2013 Jan 7.
- Ansari M, Theoret Y, Rezgui MA, Peters C, Mezziani S, Desjean C, Vachon MF, Champagne MA, Duval M, Krajinovic M, Bittencourt H; Pediatric Disease Working Parties of the European Blood and Marrow Transplant Group. Association between busulfan exposure and outcome in children receiving intravenous busulfan before hematopoietic stem cell transplantation. Ther Drug Monit. 2014 Feb;36(1):93-9. doi: 10.1097/FTD.0b013e3182a04fc7.
- Huezo-Diaz P, Uppugunduri CR, Tyagi AK, Krajinovic M, Ansari M. Pharmacogenetic aspects of drug metabolizing enzymes in busulfan based conditioning prior to allogenic hematopoietic stem cell transplantation in children. Curr Drug Metab. 2014 Mar;15(3):251-64. doi: 10.2174/1389200215666140202214012.
- Uppugunduri CR, Rezgui MA, Diaz PH, Tyagi AK, Rousseau J, Daali Y, Duval M, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. The association of cytochrome P450 genetic polymorphisms with sulfolane formation and the efficacy of a busulfan-based conditioning regimen in pediatric patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Pharmacogenomics J. 2014 Jun;14(3):263-71. doi: 10.1038/tpj.2013.38. Epub 2013 Oct 29.
- Acosta-Martin AE, Antinori P, Uppugunduri CRS, Daali Y, Ansari M, Scherl A, Muller M, Lescuyer P. Detection of busulfan adducts on proteins. Rapid Commun Mass Spectrom. 2016 Dec 15;30(23):2517-2528. doi: 10.1002/rcm.7730.
- Bartelink IH, Lalmohamed A, van Reij EM, Dvorak CC, Savic RM, Zwaveling J, Bredius RG, Egberts AC, Bierings M, Kletzel M, Shaw PJ, Nath CE, Hempel G, Ansari M, Krajinovic M, Theoret Y, Duval M, Keizer RJ, Bittencourt H, Hassan M, Gungor T, Wynn RF, Veys P, Cuvelier GD, Marktel S, Chiesa R, Cowan MJ, Slatter MA, Stricherz MK, Jennissen C, Long-Boyle JR, Boelens JJ. Association of busulfan exposure with survival and toxicity after haemopoietic cell transplantation in children and young adults: a multicentre, retrospective cohort analysis. Lancet Haematol. 2016 Nov;3(11):e526-e536. doi: 10.1016/S2352-3026(16)30114-4. Epub 2016 Oct 13.
- Huezo-Diaz Curtis P, Uppugunduri CRS, Muthukumaran J, Rezgui MA, Peters C, Bader P, Duval M, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. Association of CTH variant with sinusoidal obstruction syndrome in children receiving intravenous busulfan and cyclophosphamide before hematopoietic stem cell transplantation. Pharmacogenomics J. 2018 Jan;18(1):64-69. doi: 10.1038/tpj.2016.65. Epub 2016 Oct 25.
- Ansari M, Curtis PH, Uppugunduri CRS, Rezgui MA, Nava T, Mlakar V, Lesne L, Theoret Y, Chalandon Y, Dupuis LL, Schechter T, Bartelink IH, Boelens JJ, Bredius R, Dalle JH, Azarnoush S, Sedlacek P, Lewis V, Champagne M, Peters C, Bittencourt H, Krajinovic M. GSTA1 diplotypes affect busulfan clearance and toxicity in children undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a multicenter study. Oncotarget. 2017 Aug 27;8(53):90852-90867. doi: 10.18632/oncotarget.20310. eCollection 2017 Oct 31.
- Jurkovic Mlakar S, Uppugunduri SCR, Nava T, Mlakar V, Golay H, Robin S, Waespe N, Rezgui MA, Chalandon Y, Boelens JJ, Bredius RGM, Dalle JH, Peters C, Corbacioglu S, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M; paediatric diseases working party of the European society for blood and marrow transplantation. GSTM1 and GSTT1 double null genotypes determining cell fate and proliferation as potential risk factors of relapse in children with hematological malignancies after hematopoietic stem cell transplantation. J Cancer Res Clin Oncol. 2022 Jan;148(1):71-86. doi: 10.1007/s00432-021-03769-2. Epub 2021 Sep 9. Erratum In: J Cancer Res Clin Oncol. 2021 Oct 30;:
- Uppugunduri CRS, Storelli F, Mlakar V, Huezo-Diaz Curtis P, Rezgui A, Theoret Y, Marino D, Doffey-Lazeyras F, Chalandon Y, Bader P, Daali Y, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. The Association of Combined GSTM1 and CYP2C9 Genotype Status with the Occurrence of Hemorrhagic Cystitis in Pediatric Patients Receiving Myeloablative Conditioning Regimen Prior to Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Pharmacol. 2017 Jul 11;8:451. doi: 10.3389/fphar.2017.00451. eCollection 2017.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Forventet)
Studiet fullført (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Andre studie-ID-numre
- 2009-018105-41 (EudraCT-nummer)
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .