Polymorfismer og busulfan farmakokinetisk undersøgelse
Polymorfismer og busulfan farmakokinetisk undersøgelse i pædiatrisk transplanation
Studieoversigt
Status
Detaljeret beskrivelse
De fleste af de lægemidler, der bruges til at behandle kræft, metaboliseres af leverenzymer såsom cytochrom P450 eller Glutathion-S-Transferase (GST). Disse enzymatiske veje kan være mere eller mindre aktive i lægemidlets metabolisme i henhold til den givne polymorfi hos hver patient (farmakogenomik).
Den nuværende hypotese er, at nogle funktionelle polymorfier af gener, som styrer vigtige enzymer i Busulfan-metabolismen, bidrager til den observerede interindividuelle variabilitet i PK af dette lægemiddel. Denne variabilitet kan derfor forudsige resistens såvel som toksiciteten fra et lægemiddel hos patienter med cancer. Den farmakokinetiske profil af forskellige lægemidler, som har en levermetabolisme, kan ændres dramatisk af disse polymorfismer. Busulfan er et vigtigt lægemiddel, der anvendes i konditioneringsregimet før hæmatopoietisk stamcelletransplantation, især hos børn, hvor bestråling af hele kroppen skal undgås. Dette lægemiddel har et smalt terapeutisk indeks. Ved en lavere systemisk eksponering end den tilsigtede, har Busulfan utilstrækkelig aktivitet og dermed en øget risiko for transplantatafstødning og leukæmi-tilbagefald.
Ved højere systemiske eksponeringer stiger toksicitetsrisikoen dramatisk med en forhøjet forekomst af hepatisk venookklusiv sygdom (VOD). Farmakokinetisk monitorering af Busulfan muliggør optimal dosering. De anbefalede doser er baseret på vægt, kropsoverflade eller alder. Ikke desto mindre vil et flertal af patienterne stadig have behov for en justering af den administrerede dosis efter deres første dosis: dette vil resultere i en kumulativ systemisk eksponering, der vil være over eller under terapeutisk. Busulfan metaboliseres hovedsageligt af GSTA1 såvel som af andre GST-enzymer som GSTM1 og GSTP1. Disse enzymer er til stede i leveren såvel som i tarmcellerne og er opreguleret i fordøjelsessystemet hos små børn. Med denne undersøgelse vil vi se efter polymorfien i GST-gener, se på Busulfan IV-farmakokinetikken og til sidst se på GST alfa enzymaktivitet og se om der er en sammenhæng med kliniske endepunkter. Denne undersøgelse vil også undersøge enhver sammenhæng med andre gener (reparations-DNA-gener, CYP osv..), som kunne være korreleret med Busulfan og/eller cyclophosphamid. Denne undersøgelse vil også give mulighed for at lave nogle DNA-banking til fremtidige studier i genetik. Denne multicentriske undersøgelse er sponsoreret af den schweiziske pædiatriske onkologigruppe og er en europæisk knogle- og marvstransplantationsundersøgelse, der er åben i 6 lande (Schweiz, Canada, Italien, Holland, Tscèque republic, ). Pilotundersøgelsen analyseres først med St. Justine Hospital og derefter med det andet center på et senere tidspunkt.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Forventet)
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Marc Ansari, MD, PhD
- Telefonnummer: +41223824589
- E-mail: marc.ansari@hcuge.ch
Undersøgelse Kontakt Backup
- Navn: Michel Duval, MD
- E-mail: michel.duval@umontreal.ca
Studiesteder
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Canada
- Aktiv, ikke rekrutterende
- Alberta Children's Hospital
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Canada, H3T1C5
- Rekruttering
- Chu St Justine
-
Ledende efterforsker:
- Henrique Bittencourt, MD, PhD
-
Kontakt:
- Henrique Bittencourt, MD, PhD
- E-mail: henrique.bittencourt.hsj@ssss.gouv.qc.ca
-
Kontakt:
- Michel Duval, MD
-
-
-
-
-
Paris, Frankrig
- Aktiv, ikke rekrutterende
- Hopital Rebert Debré
-
-
-
-
-
Geneva, Schweiz, 1206
- Rekruttering
- Hopital Cantonal de Geneve
-
Kontakt:
- Marc Ansari, MD, PhD
- Telefonnummer: +41223824589
- E-mail: marc.ansari@hcuge.ch
-
Ledende efterforsker:
- Marc Ansari, MD, PhD
-
Underforsker:
- Maja Krajinovic, MD, PhD
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Prøveudtagningsmetode
Studiebefolkning
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Patienter skal være ≤ end 18 år gamle ved undersøgelsens start på denne protokol
- Patienten skal modtage iv Busulfan som en del af hans hæmatopoietiske stamcelletransplantationskonditioneringsregime.
- Hvert deltagende center skal igennem en PK krydsvalidering
- Alle patienter (eller deres juridiske værger) skal underskrive et dokument om informeret samtykke, der er godkendt af Institutional Human Review Committee.
- Hvert center skal lave sin egen PK af BU
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
Kohorter og interventioner
Gruppe / kohorte |
|---|
|
Busulfan, farmakogenetisk, farmakokinetisk, børn
Børn, der får Busulfan IV og har en farmakokinetik af Busulfan
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
polymorfismer i gener involveret i Busulfan pathways korrelation med farmakokinetik
Tidsramme: 1 år efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation
|
1 år efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
polymorfismer i gener involveret i Busulfan pathways korrelation med toksicitet
Tidsramme: 1 år efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation
|
1 år efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation
|
|
polymorfismer i gener involveret i Busulfan pathways korrelation med overlevelse
Tidsramme: 1 år efter stamcelletransplantation
|
1 år efter stamcelletransplantation
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Marc Ansari, MD, PhD, Hopital Cantonal de Genève, Switzerland
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Ansari M, Lauzon-Joset JF, Vachon MF, Duval M, Theoret Y, Champagne MA, Krajinovic M. Influence of GST gene polymorphisms on busulfan pharmacokinetics in children. Bone Marrow Transplant. 2010 Feb;45(2):261-7. doi: 10.1038/bmt.2009.143. Epub 2009 Jul 6.
- Ansari M, Krajinovic M. Can the pharmacogenetics of GST gene polymorphisms predict the dose of busulfan in pediatric hematopoietic stem cell transplantation? Pharmacogenomics. 2009 Nov;10(11):1729-32. doi: 10.2217/pgs.09.135. No abstract available.
- Ansari M, Rezgui MA, Theoret Y, Uppugunduri CR, Mezziani S, Vachon MF, Desjean C, Rousseau J, Labuda M, Przybyla C, Duval M, Champagne M, Peters C, Bittencourt H, Krajinovic M; Pediatric Disease Working Parties of the European Blood and Marrow Transplant Group. Glutathione S-transferase gene variations influence BU pharmacokinetics and outcome of hematopoietic SCT in pediatric patients. Bone Marrow Transplant. 2013 Jul;48(7):939-46. doi: 10.1038/bmt.2012.265. Epub 2013 Jan 7.
- Ansari M, Theoret Y, Rezgui MA, Peters C, Mezziani S, Desjean C, Vachon MF, Champagne MA, Duval M, Krajinovic M, Bittencourt H; Pediatric Disease Working Parties of the European Blood and Marrow Transplant Group. Association between busulfan exposure and outcome in children receiving intravenous busulfan before hematopoietic stem cell transplantation. Ther Drug Monit. 2014 Feb;36(1):93-9. doi: 10.1097/FTD.0b013e3182a04fc7.
- Huezo-Diaz P, Uppugunduri CR, Tyagi AK, Krajinovic M, Ansari M. Pharmacogenetic aspects of drug metabolizing enzymes in busulfan based conditioning prior to allogenic hematopoietic stem cell transplantation in children. Curr Drug Metab. 2014 Mar;15(3):251-64. doi: 10.2174/1389200215666140202214012.
- Uppugunduri CR, Rezgui MA, Diaz PH, Tyagi AK, Rousseau J, Daali Y, Duval M, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. The association of cytochrome P450 genetic polymorphisms with sulfolane formation and the efficacy of a busulfan-based conditioning regimen in pediatric patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Pharmacogenomics J. 2014 Jun;14(3):263-71. doi: 10.1038/tpj.2013.38. Epub 2013 Oct 29.
- Acosta-Martin AE, Antinori P, Uppugunduri CRS, Daali Y, Ansari M, Scherl A, Muller M, Lescuyer P. Detection of busulfan adducts on proteins. Rapid Commun Mass Spectrom. 2016 Dec 15;30(23):2517-2528. doi: 10.1002/rcm.7730.
- Bartelink IH, Lalmohamed A, van Reij EM, Dvorak CC, Savic RM, Zwaveling J, Bredius RG, Egberts AC, Bierings M, Kletzel M, Shaw PJ, Nath CE, Hempel G, Ansari M, Krajinovic M, Theoret Y, Duval M, Keizer RJ, Bittencourt H, Hassan M, Gungor T, Wynn RF, Veys P, Cuvelier GD, Marktel S, Chiesa R, Cowan MJ, Slatter MA, Stricherz MK, Jennissen C, Long-Boyle JR, Boelens JJ. Association of busulfan exposure with survival and toxicity after haemopoietic cell transplantation in children and young adults: a multicentre, retrospective cohort analysis. Lancet Haematol. 2016 Nov;3(11):e526-e536. doi: 10.1016/S2352-3026(16)30114-4. Epub 2016 Oct 13.
- Huezo-Diaz Curtis P, Uppugunduri CRS, Muthukumaran J, Rezgui MA, Peters C, Bader P, Duval M, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. Association of CTH variant with sinusoidal obstruction syndrome in children receiving intravenous busulfan and cyclophosphamide before hematopoietic stem cell transplantation. Pharmacogenomics J. 2018 Jan;18(1):64-69. doi: 10.1038/tpj.2016.65. Epub 2016 Oct 25.
- Ansari M, Curtis PH, Uppugunduri CRS, Rezgui MA, Nava T, Mlakar V, Lesne L, Theoret Y, Chalandon Y, Dupuis LL, Schechter T, Bartelink IH, Boelens JJ, Bredius R, Dalle JH, Azarnoush S, Sedlacek P, Lewis V, Champagne M, Peters C, Bittencourt H, Krajinovic M. GSTA1 diplotypes affect busulfan clearance and toxicity in children undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a multicenter study. Oncotarget. 2017 Aug 27;8(53):90852-90867. doi: 10.18632/oncotarget.20310. eCollection 2017 Oct 31.
- Jurkovic Mlakar S, Uppugunduri SCR, Nava T, Mlakar V, Golay H, Robin S, Waespe N, Rezgui MA, Chalandon Y, Boelens JJ, Bredius RGM, Dalle JH, Peters C, Corbacioglu S, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M; paediatric diseases working party of the European society for blood and marrow transplantation. GSTM1 and GSTT1 double null genotypes determining cell fate and proliferation as potential risk factors of relapse in children with hematological malignancies after hematopoietic stem cell transplantation. J Cancer Res Clin Oncol. 2022 Jan;148(1):71-86. doi: 10.1007/s00432-021-03769-2. Epub 2021 Sep 9. Erratum In: J Cancer Res Clin Oncol. 2021 Oct 30;:
- Uppugunduri CRS, Storelli F, Mlakar V, Huezo-Diaz Curtis P, Rezgui A, Theoret Y, Marino D, Doffey-Lazeyras F, Chalandon Y, Bader P, Daali Y, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. The Association of Combined GSTM1 and CYP2C9 Genotype Status with the Occurrence of Hemorrhagic Cystitis in Pediatric Patients Receiving Myeloablative Conditioning Regimen Prior to Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Pharmacol. 2017 Jul 11;8:451. doi: 10.3389/fphar.2017.00451. eCollection 2017.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Forventet)
Studieafslutning (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Andre undersøgelses-id-numre
- 2009-018105-41 (EudraCT nummer)
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .