Polymorfismy a farmakokinetická studie busulfanu
Polymorfismy a farmakokinetická studie busulfanu v pediatrické transplnaci
Přehled studie
Postavení
Detailní popis
Většina léků používaných k léčbě rakoviny je metabolizována jaterními enzymy, jako je cytochrom P450 nebo glutathion-S-transferáza (GST). Tyto enzymatické dráhy mohou být více či méně aktivní v metabolismu léčiva podle daného polymorfismu každého pacienta (farmakogenomika).
Současná hypotéza je, že některé funkční polymorfismy genů, které řídí důležité enzymy v metabolismu busulfanu, přispívají k pozorované interindividuální variabilitě PK tohoto léku. Tato variabilita tedy může předpovídat rezistenci i toxicitu léku u pacientů s rakovinou. Farmakokinetický profil různých léků, které mají jaterní metabolismus, může být těmito polymorfismy dramaticky modifikován. Busulfan je hlavní lék používaný v přípravném režimu před transplantací hematopoetických kmenových buněk, zejména u dětí, u kterých je třeba se vyhnout celkovému ozáření těla. Tento lék má úzký terapeutický index. Při nižší systémové expozici, než je cílová, má busulfan nedostatečnou aktivitu, a tudíž zvýšené riziko odmítnutí transplantátu a relapsu leukemie.
Při vyšších systémových expozicích se riziko toxicity dramaticky zvyšuje se zvýšeným výskytem venookluzivního onemocnění jater (VOD). Farmakokinetické monitorování busulfanu umožňuje optimální dávkování. Doporučené dávky jsou založeny na hmotnosti, tělesném povrchu nebo věku. Přesto bude většina pacientů stále potřebovat úpravu dávky podané po první dávce: to povede ke kumulativní systémové expozici, která bude převyšovat nebo podléhat terapeutickému účinku. Busulfan je metabolizován hlavně GSTA1, stejně jako dalšími GST enzymy jako GSTM1 a GSTP1. Tyto enzymy jsou přítomny v játrech i ve střevních buňkách a jsou regulovány v trávicím systému malých dětí. V této studii budeme hledat polymorfismus v genech GST, podíváme se na farmakokinetiku Busulfanu IV a nakonec se podíváme na Aktivita enzymu GST alfa a zjistěte, zda existuje korelace s klinickými koncovými body. Tato studie bude také studovat jakoukoli korelaci s jinými geny (geny pro opravu DNA, CYP atd.), které by mohly souviset s busulfanem a/nebo cyklofosfamidem. Tato studie také umožní provést určité bankovnictví DNA pro budoucí studie v genetice. Tato multicentrická studie je sponzorována švýcarskou pediatrickou onkologickou skupinou a je evropskou studií transplantací kostí a dřeně otevřenou v 6 zemích (Švýcarsko, Kanada, Itálie, Holandsko, republika Tscèque, ). Pilotní studie jsou nejprve analyzovány s nemocnicí St. Justine a poté s dalším centrem v pozdější fázi.
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Marc Ansari, MD, PhD
- Telefonní číslo: +41223824589
- E-mail: marc.ansari@hcuge.ch
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Michel Duval, MD
- E-mail: michel.duval@umontreal.ca
Studijní místa
-
-
-
Paris, Francie
- Aktivní, ne nábor
- Hopital Rebert Debré
-
-
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Kanada
- Aktivní, ne nábor
- Alberta Children's Hospital
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Kanada, H3T1C5
- Nábor
- Chu St Justine
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Henrique Bittencourt, MD, PhD
-
Kontakt:
- Henrique Bittencourt, MD, PhD
- E-mail: henrique.bittencourt.hsj@ssss.gouv.qc.ca
-
Kontakt:
- Michel Duval, MD
-
-
-
-
-
Geneva, Švýcarsko, 1206
- Nábor
- Hopital Cantonal de Geneve
-
Kontakt:
- Marc Ansari, MD, PhD
- Telefonní číslo: +41223824589
- E-mail: marc.ansari@hcuge.ch
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Marc Ansari, MD, PhD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Maja Krajinovic, MD, PhD
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti musí být ve věku ≤ 18 let při vstupu do studie podle tohoto protokolu
- Pacient musí dostávat iv busulfan jako součást jeho přípravného režimu pro transplantaci krvetvorných kmenových buněk.
- Každé zúčastněné centrum musí projít křížovou validací PK
- Všichni pacienti (nebo jejich zákonní zástupci) musí podepsat dokument informovaného souhlasu, který byl schválen Institutional Human Review Committee.
- Každé středisko si musí udělat vlastní PK BU
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
|---|
|
Busulfan, farmakogenetický, farmakokinetický, děti
Děti, které dostávají Busulfan IV a mají farmakokinetiku Busulfanu
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
polymorfismy v genech zapojených do busulfanových drah korelace s farmakokinetikou
Časové okno: 1 rok po transplantaci hematopoetických kmenových buněk
|
1 rok po transplantaci hematopoetických kmenových buněk
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
polymorfismy v genech zapojených do busulfanových drah korelace s toxicitou
Časové okno: 1 rok po transplantaci hematopoetických kmenových buněk
|
1 rok po transplantaci hematopoetických kmenových buněk
|
|
polymorfismy v genech zapojených do busulfanových drah korelace s přežitím
Časové okno: 1 rok po transplantaci kmenových buněk
|
1 rok po transplantaci kmenových buněk
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Marc Ansari, MD, PhD, Hopital Cantonal de Genève, Switzerland
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Ansari M, Lauzon-Joset JF, Vachon MF, Duval M, Theoret Y, Champagne MA, Krajinovic M. Influence of GST gene polymorphisms on busulfan pharmacokinetics in children. Bone Marrow Transplant. 2010 Feb;45(2):261-7. doi: 10.1038/bmt.2009.143. Epub 2009 Jul 6.
- Ansari M, Krajinovic M. Can the pharmacogenetics of GST gene polymorphisms predict the dose of busulfan in pediatric hematopoietic stem cell transplantation? Pharmacogenomics. 2009 Nov;10(11):1729-32. doi: 10.2217/pgs.09.135. No abstract available.
- Ansari M, Rezgui MA, Theoret Y, Uppugunduri CR, Mezziani S, Vachon MF, Desjean C, Rousseau J, Labuda M, Przybyla C, Duval M, Champagne M, Peters C, Bittencourt H, Krajinovic M; Pediatric Disease Working Parties of the European Blood and Marrow Transplant Group. Glutathione S-transferase gene variations influence BU pharmacokinetics and outcome of hematopoietic SCT in pediatric patients. Bone Marrow Transplant. 2013 Jul;48(7):939-46. doi: 10.1038/bmt.2012.265. Epub 2013 Jan 7.
- Ansari M, Theoret Y, Rezgui MA, Peters C, Mezziani S, Desjean C, Vachon MF, Champagne MA, Duval M, Krajinovic M, Bittencourt H; Pediatric Disease Working Parties of the European Blood and Marrow Transplant Group. Association between busulfan exposure and outcome in children receiving intravenous busulfan before hematopoietic stem cell transplantation. Ther Drug Monit. 2014 Feb;36(1):93-9. doi: 10.1097/FTD.0b013e3182a04fc7.
- Huezo-Diaz P, Uppugunduri CR, Tyagi AK, Krajinovic M, Ansari M. Pharmacogenetic aspects of drug metabolizing enzymes in busulfan based conditioning prior to allogenic hematopoietic stem cell transplantation in children. Curr Drug Metab. 2014 Mar;15(3):251-64. doi: 10.2174/1389200215666140202214012.
- Uppugunduri CR, Rezgui MA, Diaz PH, Tyagi AK, Rousseau J, Daali Y, Duval M, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. The association of cytochrome P450 genetic polymorphisms with sulfolane formation and the efficacy of a busulfan-based conditioning regimen in pediatric patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Pharmacogenomics J. 2014 Jun;14(3):263-71. doi: 10.1038/tpj.2013.38. Epub 2013 Oct 29.
- Acosta-Martin AE, Antinori P, Uppugunduri CRS, Daali Y, Ansari M, Scherl A, Muller M, Lescuyer P. Detection of busulfan adducts on proteins. Rapid Commun Mass Spectrom. 2016 Dec 15;30(23):2517-2528. doi: 10.1002/rcm.7730.
- Bartelink IH, Lalmohamed A, van Reij EM, Dvorak CC, Savic RM, Zwaveling J, Bredius RG, Egberts AC, Bierings M, Kletzel M, Shaw PJ, Nath CE, Hempel G, Ansari M, Krajinovic M, Theoret Y, Duval M, Keizer RJ, Bittencourt H, Hassan M, Gungor T, Wynn RF, Veys P, Cuvelier GD, Marktel S, Chiesa R, Cowan MJ, Slatter MA, Stricherz MK, Jennissen C, Long-Boyle JR, Boelens JJ. Association of busulfan exposure with survival and toxicity after haemopoietic cell transplantation in children and young adults: a multicentre, retrospective cohort analysis. Lancet Haematol. 2016 Nov;3(11):e526-e536. doi: 10.1016/S2352-3026(16)30114-4. Epub 2016 Oct 13.
- Huezo-Diaz Curtis P, Uppugunduri CRS, Muthukumaran J, Rezgui MA, Peters C, Bader P, Duval M, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. Association of CTH variant with sinusoidal obstruction syndrome in children receiving intravenous busulfan and cyclophosphamide before hematopoietic stem cell transplantation. Pharmacogenomics J. 2018 Jan;18(1):64-69. doi: 10.1038/tpj.2016.65. Epub 2016 Oct 25.
- Ansari M, Curtis PH, Uppugunduri CRS, Rezgui MA, Nava T, Mlakar V, Lesne L, Theoret Y, Chalandon Y, Dupuis LL, Schechter T, Bartelink IH, Boelens JJ, Bredius R, Dalle JH, Azarnoush S, Sedlacek P, Lewis V, Champagne M, Peters C, Bittencourt H, Krajinovic M. GSTA1 diplotypes affect busulfan clearance and toxicity in children undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a multicenter study. Oncotarget. 2017 Aug 27;8(53):90852-90867. doi: 10.18632/oncotarget.20310. eCollection 2017 Oct 31.
- Jurkovic Mlakar S, Uppugunduri SCR, Nava T, Mlakar V, Golay H, Robin S, Waespe N, Rezgui MA, Chalandon Y, Boelens JJ, Bredius RGM, Dalle JH, Peters C, Corbacioglu S, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M; paediatric diseases working party of the European society for blood and marrow transplantation. GSTM1 and GSTT1 double null genotypes determining cell fate and proliferation as potential risk factors of relapse in children with hematological malignancies after hematopoietic stem cell transplantation. J Cancer Res Clin Oncol. 2022 Jan;148(1):71-86. doi: 10.1007/s00432-021-03769-2. Epub 2021 Sep 9. Erratum In: J Cancer Res Clin Oncol. 2021 Oct 30;:
- Uppugunduri CRS, Storelli F, Mlakar V, Huezo-Diaz Curtis P, Rezgui A, Theoret Y, Marino D, Doffey-Lazeyras F, Chalandon Y, Bader P, Daali Y, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. The Association of Combined GSTM1 and CYP2C9 Genotype Status with the Occurrence of Hemorrhagic Cystitis in Pediatric Patients Receiving Myeloablative Conditioning Regimen Prior to Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Pharmacol. 2017 Jul 11;8:451. doi: 10.3389/fphar.2017.00451. eCollection 2017.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další identifikační čísla studie
- 2009-018105-41 (Číslo EudraCT)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .