Polimorfismos e Estudo Farmacocinético do Bussulfano
Polimorfismos e Estudo Farmacocinético do Bussulfano em Transplante Pediátrico
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
A maioria das drogas usadas para tratar o câncer é metabolizada por enzimas hepáticas como o citocromo P450 ou Glutationa-S-Transferase (GST). Essas vias enzimáticas podem ser mais ou menos ativas no metabolismo do fármaco de acordo com o polimorfismo dado a cada paciente (farmacogenômica).
A hipótese atual é que alguns polimorfismos funcionais de genes, que controlam enzimas importantes no metabolismo do busulfan, contribuem para a variabilidade interindividual observada na farmacocinética dessa droga. Essa variabilidade pode, portanto, prever a resistência, bem como a toxicidade de uma droga em pacientes com câncer. O perfil farmacocinético de diferentes drogas, que possuem metabolismo hepático, pode ser dramaticamente modificado por esses polimorfismos. O busulfan é o principal fármaco usado no regime de condicionamento antes do transplante de células-tronco hematopoiéticas, particularmente em crianças nas quais a irradiação total do corpo deve ser evitada. Esta droga tem um índice terapêutico estreito. Com uma exposição sistémica inferior à pretendida, o bussulfano apresenta uma atividade insuficiente e, por conseguinte, um risco aumentado de rejeição de transplantes e de recaída leucêmica.
Em exposições sistêmicas mais altas, o risco de toxicidade aumenta dramaticamente com uma incidência elevada de doença hepática veno-oclusiva (VOD). O monitoramento farmacocinético do busulfan permite uma dosagem ideal. As doses recomendadas são baseadas no peso, área de superfície corporal ou idade. No entanto, a maioria dos pacientes ainda precisará de um ajuste da dose administrada após a primeira dose: isso resultará em uma exposição sistêmica cumulativa que será acima ou abaixo da terapêutica. O busulfan é metabolizado principalmente pela GSTA1, bem como por outras enzimas GST como a GSTM1 e a GSTP1. Estas enzimas estão presentes no fígado, bem como nas células intestinais e são reguladas no sistema digestivo de crianças pequenas. Atividade da enzima GST alfa e veja se há uma correlação com pontos finais clínicos. Este estudo também estudará qualquer correlação com outros genes (genes de reparo do DNA, CYP etc.) que possam ser correlacionados com Bussulfan e/ou ciclofosfamida. Este estudo também permitirá fazer alguns bancos de DNA para futuros estudos em genética. Este estudo multicêntrico é patrocinado pelo Grupo Suíço de Oncologia Pediátrica e é um estudo Europeu de Transplante Ósseo e Medula aberto em 6 países (Suíça, Canadá, Itália, Holanda, República Tscèque, ). Os estudos-piloto são primeiro analisados com o St. Justine Hospital e, posteriormente, com o outro centro.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Marc Ansari, MD, PhD
- Número de telefone: +41223824589
- E-mail: marc.ansari@hcuge.ch
Estude backup de contato
- Nome: Michel Duval, MD
- E-mail: michel.duval@umontreal.ca
Locais de estudo
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Alberta
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Calgary, Alberta, Canadá
- Ativo, não recrutando
- Alberta Children's Hospital
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Quebec
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Montreal, Quebec, Canadá, H3T1C5
- Recrutamento
- Chu St Justine
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Investigador principal:
- Henrique Bittencourt, MD, PhD
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Contato:
- Henrique Bittencourt, MD, PhD
- E-mail: henrique.bittencourt.hsj@ssss.gouv.qc.ca
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Contato:
- Michel Duval, MD
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Paris, França
- Ativo, não recrutando
- Hopital Rebert Debré
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Geneva, Suíça, 1206
- Recrutamento
- Hopital Cantonal de Geneve
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Contato:
- Marc Ansari, MD, PhD
- Número de telefone: +41223824589
- E-mail: marc.ansari@hcuge.ch
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Investigador principal:
- Marc Ansari, MD, PhD
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Subinvestigador:
- Maja Krajinovic, MD, PhD
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Os pacientes devem ter ≤ 18 anos de idade no início do estudo neste protocolo
- O paciente deve receber busulfan iv como parte de seu regime de condicionamento para transplante de células-tronco hematopoiéticas.
- Cada centro participante deve passar por uma validação cruzada PK
- Todos os pacientes (ou seus responsáveis legais) devem assinar um documento de consentimento informado que foi aprovado pelo Comitê Institucional de Revisão Humana.
- Cada centro tem que fazer seu próprio PK de BU
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
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Busulfan, farmacogenética, farmacocinética, crianças
Crianças que recebem Bussulfan IV e têm uma farmacocinética de Bussulfan
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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polimorfismos em genes envolvidos nas vias do Busulfan correlação com farmacocinética
Prazo: 1 ano após o transplante de células-tronco hematopoiéticas
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1 ano após o transplante de células-tronco hematopoiéticas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
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polimorfismos em genes envolvidos nas vias do busulfan correlação com toxicidade
Prazo: 1 ano após o transplante de células-tronco hematopoiéticas
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1 ano após o transplante de células-tronco hematopoiéticas
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polimorfismos em genes envolvidos nas vias do Busulfan correlação com sobrevivência
Prazo: 1 ano após o transplante de células-tronco
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1 ano após o transplante de células-tronco
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Marc Ansari, MD, PhD, Hopital Cantonal de Genève, Switzerland
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Ansari M, Lauzon-Joset JF, Vachon MF, Duval M, Theoret Y, Champagne MA, Krajinovic M. Influence of GST gene polymorphisms on busulfan pharmacokinetics in children. Bone Marrow Transplant. 2010 Feb;45(2):261-7. doi: 10.1038/bmt.2009.143. Epub 2009 Jul 6.
- Ansari M, Krajinovic M. Can the pharmacogenetics of GST gene polymorphisms predict the dose of busulfan in pediatric hematopoietic stem cell transplantation? Pharmacogenomics. 2009 Nov;10(11):1729-32. doi: 10.2217/pgs.09.135. No abstract available.
- Ansari M, Rezgui MA, Theoret Y, Uppugunduri CR, Mezziani S, Vachon MF, Desjean C, Rousseau J, Labuda M, Przybyla C, Duval M, Champagne M, Peters C, Bittencourt H, Krajinovic M; Pediatric Disease Working Parties of the European Blood and Marrow Transplant Group. Glutathione S-transferase gene variations influence BU pharmacokinetics and outcome of hematopoietic SCT in pediatric patients. Bone Marrow Transplant. 2013 Jul;48(7):939-46. doi: 10.1038/bmt.2012.265. Epub 2013 Jan 7.
- Ansari M, Theoret Y, Rezgui MA, Peters C, Mezziani S, Desjean C, Vachon MF, Champagne MA, Duval M, Krajinovic M, Bittencourt H; Pediatric Disease Working Parties of the European Blood and Marrow Transplant Group. Association between busulfan exposure and outcome in children receiving intravenous busulfan before hematopoietic stem cell transplantation. Ther Drug Monit. 2014 Feb;36(1):93-9. doi: 10.1097/FTD.0b013e3182a04fc7.
- Huezo-Diaz P, Uppugunduri CR, Tyagi AK, Krajinovic M, Ansari M. Pharmacogenetic aspects of drug metabolizing enzymes in busulfan based conditioning prior to allogenic hematopoietic stem cell transplantation in children. Curr Drug Metab. 2014 Mar;15(3):251-64. doi: 10.2174/1389200215666140202214012.
- Uppugunduri CR, Rezgui MA, Diaz PH, Tyagi AK, Rousseau J, Daali Y, Duval M, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. The association of cytochrome P450 genetic polymorphisms with sulfolane formation and the efficacy of a busulfan-based conditioning regimen in pediatric patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Pharmacogenomics J. 2014 Jun;14(3):263-71. doi: 10.1038/tpj.2013.38. Epub 2013 Oct 29.
- Acosta-Martin AE, Antinori P, Uppugunduri CRS, Daali Y, Ansari M, Scherl A, Muller M, Lescuyer P. Detection of busulfan adducts on proteins. Rapid Commun Mass Spectrom. 2016 Dec 15;30(23):2517-2528. doi: 10.1002/rcm.7730.
- Bartelink IH, Lalmohamed A, van Reij EM, Dvorak CC, Savic RM, Zwaveling J, Bredius RG, Egberts AC, Bierings M, Kletzel M, Shaw PJ, Nath CE, Hempel G, Ansari M, Krajinovic M, Theoret Y, Duval M, Keizer RJ, Bittencourt H, Hassan M, Gungor T, Wynn RF, Veys P, Cuvelier GD, Marktel S, Chiesa R, Cowan MJ, Slatter MA, Stricherz MK, Jennissen C, Long-Boyle JR, Boelens JJ. Association of busulfan exposure with survival and toxicity after haemopoietic cell transplantation in children and young adults: a multicentre, retrospective cohort analysis. Lancet Haematol. 2016 Nov;3(11):e526-e536. doi: 10.1016/S2352-3026(16)30114-4. Epub 2016 Oct 13.
- Huezo-Diaz Curtis P, Uppugunduri CRS, Muthukumaran J, Rezgui MA, Peters C, Bader P, Duval M, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. Association of CTH variant with sinusoidal obstruction syndrome in children receiving intravenous busulfan and cyclophosphamide before hematopoietic stem cell transplantation. Pharmacogenomics J. 2018 Jan;18(1):64-69. doi: 10.1038/tpj.2016.65. Epub 2016 Oct 25.
- Ansari M, Curtis PH, Uppugunduri CRS, Rezgui MA, Nava T, Mlakar V, Lesne L, Theoret Y, Chalandon Y, Dupuis LL, Schechter T, Bartelink IH, Boelens JJ, Bredius R, Dalle JH, Azarnoush S, Sedlacek P, Lewis V, Champagne M, Peters C, Bittencourt H, Krajinovic M. GSTA1 diplotypes affect busulfan clearance and toxicity in children undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a multicenter study. Oncotarget. 2017 Aug 27;8(53):90852-90867. doi: 10.18632/oncotarget.20310. eCollection 2017 Oct 31.
- Jurkovic Mlakar S, Uppugunduri SCR, Nava T, Mlakar V, Golay H, Robin S, Waespe N, Rezgui MA, Chalandon Y, Boelens JJ, Bredius RGM, Dalle JH, Peters C, Corbacioglu S, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M; paediatric diseases working party of the European society for blood and marrow transplantation. GSTM1 and GSTT1 double null genotypes determining cell fate and proliferation as potential risk factors of relapse in children with hematological malignancies after hematopoietic stem cell transplantation. J Cancer Res Clin Oncol. 2022 Jan;148(1):71-86. doi: 10.1007/s00432-021-03769-2. Epub 2021 Sep 9. Erratum In: J Cancer Res Clin Oncol. 2021 Oct 30;:
- Uppugunduri CRS, Storelli F, Mlakar V, Huezo-Diaz Curtis P, Rezgui A, Theoret Y, Marino D, Doffey-Lazeyras F, Chalandon Y, Bader P, Daali Y, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. The Association of Combined GSTM1 and CYP2C9 Genotype Status with the Occurrence of Hemorrhagic Cystitis in Pediatric Patients Receiving Myeloablative Conditioning Regimen Prior to Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Pharmacol. 2017 Jul 11;8:451. doi: 10.3389/fphar.2017.00451. eCollection 2017.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Outros números de identificação do estudo
- 2009-018105-41 (Número EudraCT)
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