Polimorfizmy i badanie farmakokinetyczne busulfanu
Polimorfizmy i badanie farmakokinetyczne busulfanu w transplantacji u dzieci
Przegląd badań
Status
Szczegółowy opis
Większość leków stosowanych w leczeniu raka jest metabolizowana przez enzymy wątrobowe, takie jak cytochrom P450 lub S-transferaza glutationu (GST). Te szlaki enzymatyczne mogą być mniej lub bardziej aktywne w metabolizmie leku, zgodnie z danym polimorfizmem każdego pacjenta (farmakogenomika).
Obecna hipoteza głosi, że niektóre funkcjonalne polimorfizmy genów, które kontrolują ważne enzymy w metabolizmie busulfanu, przyczyniają się do obserwowanej międzyosobniczej zmienności farmakokinetyki tego leku. Ta zmienność może zatem przewidywać oporność, a także toksyczność leku u pacjentów z rakiem. Profil farmakokinetyczny różnych leków, które mają metabolizm wątrobowy, może być radykalnie zmodyfikowany przez te polimorfizmy. Busulfan jest głównym lekiem stosowanym w schemacie kondycjonującym przed przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych, szczególnie u dzieci, u których należy unikać napromieniania całego ciała. Ten lek ma wąski indeks terapeutyczny. Przy niższym narażeniu ogólnoustrojowym niż docelowy, Busulfan ma niewystarczającą aktywność, a tym samym zwiększone ryzyko odrzucenia przeszczepu i nawrotu białaczki.
Przy wyższych narażeniach ogólnoustrojowych ryzyko toksyczności dramatycznie wzrasta wraz ze zwiększoną częstością występowania choroby zarostowej żył wątrobowych (VOD). Monitorowanie farmakokinetyki busulfanu umożliwia optymalne dawkowanie. Zalecane dawki zależą od masy ciała, powierzchni ciała lub wieku. Niemniej jednak większość pacjentów nadal będzie wymagać dostosowania dawki podawanej po podaniu pierwszej dawki: spowoduje to skumulowaną ekspozycję ogólnoustrojową, która będzie powyżej lub poniżej dawki terapeutycznej. Busulfan jest metabolizowany głównie przez GSTA1, a także przez inne enzymy GST, takie jak GSTM1 i GSTP1. Enzymy te są obecne w wątrobie, jak również w komórkach jelitowych i są regulowane w górę w układzie pokarmowym małych dzieci. W tym badaniu przyjrzymy się polimorfizmowi genów GST, przyjrzymy się farmakokinetyce busulfanu IV i wreszcie przyjrzymy się Aktywność enzymu GST alfa i sprawdź, czy istnieje korelacja z klinicznymi punktami końcowymi. W tym badaniu zbadana zostanie również jakakolwiek korelacja z innymi genami (genami naprawczymi DNA, CYP itp.), które mogą być skorelowane z busulfanem i/lub cyklofosfamidem. To badanie pozwoli również na bankowanie DNA na potrzeby przyszłych badań genetycznych. To wieloośrodkowe badanie jest sponsorowane przez Swiss Pediatric Oncology Group i jest europejskim badaniem transplantacji kości i szpiku otwartym w 6 krajach (Szwajcaria, Kanada, Włochy, Holandia, Republika Tscèque, ). Badanie pilotażowe jest najpierw analizowane ze szpitalem St. Justine, a następnie z innym ośrodkiem na późniejszym etapie.
Typ studiów
Zapisy (Oczekiwany)
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Marc Ansari, MD, PhD
- Numer telefonu: +41223824589
- E-mail: marc.ansari@hcuge.ch
Kopia zapasowa kontaktu do badania
- Nazwa: Michel Duval, MD
- E-mail: michel.duval@umontreal.ca
Lokalizacje studiów
-
-
-
Paris, Francja
- Aktywny, nie rekrutujący
- Hopital Rebert Debré
-
-
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Kanada
- Aktywny, nie rekrutujący
- Alberta Children's Hospital
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Kanada, H3T1C5
- Rekrutacyjny
- Chu St Justine
-
Główny śledczy:
- Henrique Bittencourt, MD, PhD
-
Kontakt:
- Henrique Bittencourt, MD, PhD
- E-mail: henrique.bittencourt.hsj@ssss.gouv.qc.ca
-
Kontakt:
- Michel Duval, MD
-
-
-
-
-
Geneva, Szwajcaria, 1206
- Rekrutacyjny
- Hopital Cantonal de Geneve
-
Kontakt:
- Marc Ansari, MD, PhD
- Numer telefonu: +41223824589
- E-mail: marc.ansari@hcuge.ch
-
Główny śledczy:
- Marc Ansari, MD, PhD
-
Pod-śledczy:
- Maja Krajinovic, MD, PhD
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Metoda próbkowania
Badana populacja
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Pacjenci muszą mieć ukończone ≤ 18 lat w momencie włączenia do badania według tego protokołu
- Pacjent musi otrzymywać dożylnie busulfan w ramach schematu kondycjonowania przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych.
- Każdy uczestniczący ośrodek musi przejść walidację krzyżową PK
- Wszyscy pacjenci (lub ich opiekunowie prawni) muszą podpisać dokument świadomej zgody, który został zatwierdzony przez Institutional Human Review Committee.
- Każdy ośrodek musi zrobić swój własny PK BU
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
Kohorty i interwencje
Grupa / Kohorta |
|---|
|
Busulfan, farmakogenetyka, farmakokinetyka, dzieci
Dzieci, które otrzymują Busulfan IV i mają farmakokinetykę Busulfanu
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
polimorfizmy w genach zaangażowanych w korelację szlaków busulfanu z farmakokinetyką
Ramy czasowe: Rok po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych
|
Rok po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
korelacja polimorfizmów w genach zaangażowanych w szlaki busulfanu z toksycznością
Ramy czasowe: Rok po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych
|
Rok po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych
|
|
korelacja polimorfizmów w genach zaangażowanych w szlaki busulfanu z przeżyciem
Ramy czasowe: 1 rok po przeszczepie komórek macierzystych
|
1 rok po przeszczepie komórek macierzystych
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Marc Ansari, MD, PhD, Hopital Cantonal de Genève, Switzerland
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Ansari M, Lauzon-Joset JF, Vachon MF, Duval M, Theoret Y, Champagne MA, Krajinovic M. Influence of GST gene polymorphisms on busulfan pharmacokinetics in children. Bone Marrow Transplant. 2010 Feb;45(2):261-7. doi: 10.1038/bmt.2009.143. Epub 2009 Jul 6.
- Ansari M, Krajinovic M. Can the pharmacogenetics of GST gene polymorphisms predict the dose of busulfan in pediatric hematopoietic stem cell transplantation? Pharmacogenomics. 2009 Nov;10(11):1729-32. doi: 10.2217/pgs.09.135. No abstract available.
- Ansari M, Rezgui MA, Theoret Y, Uppugunduri CR, Mezziani S, Vachon MF, Desjean C, Rousseau J, Labuda M, Przybyla C, Duval M, Champagne M, Peters C, Bittencourt H, Krajinovic M; Pediatric Disease Working Parties of the European Blood and Marrow Transplant Group. Glutathione S-transferase gene variations influence BU pharmacokinetics and outcome of hematopoietic SCT in pediatric patients. Bone Marrow Transplant. 2013 Jul;48(7):939-46. doi: 10.1038/bmt.2012.265. Epub 2013 Jan 7.
- Ansari M, Theoret Y, Rezgui MA, Peters C, Mezziani S, Desjean C, Vachon MF, Champagne MA, Duval M, Krajinovic M, Bittencourt H; Pediatric Disease Working Parties of the European Blood and Marrow Transplant Group. Association between busulfan exposure and outcome in children receiving intravenous busulfan before hematopoietic stem cell transplantation. Ther Drug Monit. 2014 Feb;36(1):93-9. doi: 10.1097/FTD.0b013e3182a04fc7.
- Huezo-Diaz P, Uppugunduri CR, Tyagi AK, Krajinovic M, Ansari M. Pharmacogenetic aspects of drug metabolizing enzymes in busulfan based conditioning prior to allogenic hematopoietic stem cell transplantation in children. Curr Drug Metab. 2014 Mar;15(3):251-64. doi: 10.2174/1389200215666140202214012.
- Uppugunduri CR, Rezgui MA, Diaz PH, Tyagi AK, Rousseau J, Daali Y, Duval M, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. The association of cytochrome P450 genetic polymorphisms with sulfolane formation and the efficacy of a busulfan-based conditioning regimen in pediatric patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Pharmacogenomics J. 2014 Jun;14(3):263-71. doi: 10.1038/tpj.2013.38. Epub 2013 Oct 29.
- Acosta-Martin AE, Antinori P, Uppugunduri CRS, Daali Y, Ansari M, Scherl A, Muller M, Lescuyer P. Detection of busulfan adducts on proteins. Rapid Commun Mass Spectrom. 2016 Dec 15;30(23):2517-2528. doi: 10.1002/rcm.7730.
- Bartelink IH, Lalmohamed A, van Reij EM, Dvorak CC, Savic RM, Zwaveling J, Bredius RG, Egberts AC, Bierings M, Kletzel M, Shaw PJ, Nath CE, Hempel G, Ansari M, Krajinovic M, Theoret Y, Duval M, Keizer RJ, Bittencourt H, Hassan M, Gungor T, Wynn RF, Veys P, Cuvelier GD, Marktel S, Chiesa R, Cowan MJ, Slatter MA, Stricherz MK, Jennissen C, Long-Boyle JR, Boelens JJ. Association of busulfan exposure with survival and toxicity after haemopoietic cell transplantation in children and young adults: a multicentre, retrospective cohort analysis. Lancet Haematol. 2016 Nov;3(11):e526-e536. doi: 10.1016/S2352-3026(16)30114-4. Epub 2016 Oct 13.
- Huezo-Diaz Curtis P, Uppugunduri CRS, Muthukumaran J, Rezgui MA, Peters C, Bader P, Duval M, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. Association of CTH variant with sinusoidal obstruction syndrome in children receiving intravenous busulfan and cyclophosphamide before hematopoietic stem cell transplantation. Pharmacogenomics J. 2018 Jan;18(1):64-69. doi: 10.1038/tpj.2016.65. Epub 2016 Oct 25.
- Ansari M, Curtis PH, Uppugunduri CRS, Rezgui MA, Nava T, Mlakar V, Lesne L, Theoret Y, Chalandon Y, Dupuis LL, Schechter T, Bartelink IH, Boelens JJ, Bredius R, Dalle JH, Azarnoush S, Sedlacek P, Lewis V, Champagne M, Peters C, Bittencourt H, Krajinovic M. GSTA1 diplotypes affect busulfan clearance and toxicity in children undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a multicenter study. Oncotarget. 2017 Aug 27;8(53):90852-90867. doi: 10.18632/oncotarget.20310. eCollection 2017 Oct 31.
- Jurkovic Mlakar S, Uppugunduri SCR, Nava T, Mlakar V, Golay H, Robin S, Waespe N, Rezgui MA, Chalandon Y, Boelens JJ, Bredius RGM, Dalle JH, Peters C, Corbacioglu S, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M; paediatric diseases working party of the European society for blood and marrow transplantation. GSTM1 and GSTT1 double null genotypes determining cell fate and proliferation as potential risk factors of relapse in children with hematological malignancies after hematopoietic stem cell transplantation. J Cancer Res Clin Oncol. 2022 Jan;148(1):71-86. doi: 10.1007/s00432-021-03769-2. Epub 2021 Sep 9. Erratum In: J Cancer Res Clin Oncol. 2021 Oct 30;:
- Uppugunduri CRS, Storelli F, Mlakar V, Huezo-Diaz Curtis P, Rezgui A, Theoret Y, Marino D, Doffey-Lazeyras F, Chalandon Y, Bader P, Daali Y, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. The Association of Combined GSTM1 and CYP2C9 Genotype Status with the Occurrence of Hemorrhagic Cystitis in Pediatric Patients Receiving Myeloablative Conditioning Regimen Prior to Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Pharmacol. 2017 Jul 11;8:451. doi: 10.3389/fphar.2017.00451. eCollection 2017.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)
Ukończenie studiów (Oczekiwany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Inne numery identyfikacyjne badania
- 2009-018105-41 (Numer EudraCT)
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .