Polymorfismen en Busulfan farmacokinetische studie
Polymorfismen en farmacokinetische studie van busulfan bij pediatrische transplnatie
Studie Overzicht
Toestand
Gedetailleerde beschrijving
De meeste geneesmiddelen die worden gebruikt om kanker te behandelen, worden gemetaboliseerd door leverenzymen zoals cytochroom P450 of glutathion-S-transferase (GST). Deze enzymatische routes kunnen min of meer actief zijn in het metabolisme van het geneesmiddel volgens het gegeven polymorfisme van elke patiënt (farmacogenomica).
De huidige hypothese is dat sommige functionele polymorfismen van genen, die belangrijke enzymen in het busulfanmetabolisme aansturen, bijdragen aan de waargenomen interindividuele variabiliteit in farmacokinetiek van dit geneesmiddel. Deze variabiliteit kan dus zowel de resistentie als de toxiciteit van een medicijn voorspellen bij patiënten met kanker. Het farmacokinetische profiel van verschillende geneesmiddelen, die een hepatisch metabolisme hebben, kan drastisch worden gewijzigd door deze polymorfismen. Busulfan is een belangrijk medicijn dat wordt gebruikt in het conditioneringsregime voorafgaand aan hematopoëtische stamceltransplantatie, vooral bij kinderen bij wie totale lichaamsbestraling moet worden vermeden. Dit medicijn heeft een smalle therapeutische index. Bij een lagere systemische blootstelling dan de beoogde, heeft Busulfan onvoldoende activiteit en dus een verhoogd risico op afstoting van het transplantaat en terugval van leukemie.
Bij hogere systemische blootstellingen neemt het toxiciteitsrisico dramatisch toe met een verhoogde incidentie van hepatische veno-occlusieve ziekte (VOD). Farmacokinetische monitoring van Busulfan maakt een optimale dosering mogelijk. De aanbevolen doseringen zijn gebaseerd op gewicht, lichaamsoppervlak of leeftijd. Desalniettemin zal een meerderheid van de patiënten nog steeds een aanpassing van de toegediende dosis nodig hebben na hun eerste dosis: dit zal resulteren in een cumulatieve systemische blootstelling die boven of onder therapeutisch zal zijn. Busulfan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door de GSTA1, evenals door andere GST-enzymen zoals de GSTM1 en GSTP1. Deze enzymen zijn zowel aanwezig in de lever als in de darmcellen en worden opgereguleerd in het spijsverteringsstelsel van jonge kinderen. Met deze studie gaan we op zoek naar het polymorfisme in GST-genen, kijken we naar de farmacokinetiek van Busulfan IV en tenslotte kijken we naar de GST-alfa-enzymactiviteit en kijk of er een correlatie is met klinische eindpunten. Deze studie zal ook elke correlatie bestuderen met andere genen (reparatie-DNA-genen, CYP enz..) die gecorreleerd zouden kunnen zijn met Busulfan en/of cyclofosfamide. Deze studie zal het ook mogelijk maken om wat DNA-bankieren te doen voor toekomstige studies in de genetica. Deze multicentrische studie wordt gesponsord door de Zwitserse pediatrische oncologiegroep en is een Europese studie voor beenmergtransplantatie die open is in 6 landen (Zwitserland, Canada, Italië, Nederland, Tscèque republiek, ). Pilotstudie wordt eerst geanalyseerd met het St. Justine Ziekenhuis en later met het andere centrum.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Marc Ansari, MD, PhD
- Telefoonnummer: +41223824589
- E-mail: marc.ansari@hcuge.ch
Studie Contact Back-up
- Naam: Michel Duval, MD
- E-mail: michel.duval@umontreal.ca
Studie Locaties
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Canada
- Actief, niet wervend
- Alberta Children's Hospital
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Canada, H3T1C5
- Werving
- Chu St Justine
-
Hoofdonderzoeker:
- Henrique Bittencourt, MD, PhD
-
Contact:
- Henrique Bittencourt, MD, PhD
- E-mail: henrique.bittencourt.hsj@ssss.gouv.qc.ca
-
Contact:
- Michel Duval, MD
-
-
-
-
-
Paris, Frankrijk
- Actief, niet wervend
- Hopital Rebert Debré
-
-
-
-
-
Geneva, Zwitserland, 1206
- Werving
- Hopital Cantonal de Geneve
-
Contact:
- Marc Ansari, MD, PhD
- Telefoonnummer: +41223824589
- E-mail: marc.ansari@hcuge.ch
-
Hoofdonderzoeker:
- Marc Ansari, MD, PhD
-
Onderonderzoeker:
- Maja Krajinovic, MD, PhD
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten moeten ≤ dan 18 jaar oud zijn bij deelname aan het onderzoek volgens dit protocol
- De patiënt moet iv Busulfan krijgen als onderdeel van zijn conditioneringsregime voor hematopoëtische stamceltransplantatie.
- Elk deelnemend centrum moet een PK-kruisvalidatie doorlopen
- Alle patiënten (of hun wettelijke voogden) moeten een document van geïnformeerde toestemming ondertekenen dat is goedgekeurd door de Institutional Human Review Committee.
- Elk centrum moet zijn eigen PK of BU doen
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
Cohorten en interventies
Groep / Cohort |
|---|
|
Busulfan, farmacogenetisch, farmacokinetisch, kinderen
Kinderen die Busulfan IV krijgen en een farmacokinetiek van Busulfan hebben
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
polymorfismen in genen die betrokken zijn bij Busulfan-routes correlatie met farmacokinetiek
Tijdsspanne: 1 jaar na hematopoëtische stamceltransplantatie
|
1 jaar na hematopoëtische stamceltransplantatie
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
polymorfismen in genen die betrokken zijn bij Busulfan-routes correleren met toxiciteit
Tijdsspanne: 1 jaar na hematopoëtische stamceltransplantatie
|
1 jaar na hematopoëtische stamceltransplantatie
|
|
polymorfismen in genen die betrokken zijn bij Busulfan-routes correleren met overleving
Tijdsspanne: 1 jaar na stamceltransplantatie
|
1 jaar na stamceltransplantatie
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Marc Ansari, MD, PhD, Hopital Cantonal de Genève, Switzerland
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Ansari M, Lauzon-Joset JF, Vachon MF, Duval M, Theoret Y, Champagne MA, Krajinovic M. Influence of GST gene polymorphisms on busulfan pharmacokinetics in children. Bone Marrow Transplant. 2010 Feb;45(2):261-7. doi: 10.1038/bmt.2009.143. Epub 2009 Jul 6.
- Ansari M, Krajinovic M. Can the pharmacogenetics of GST gene polymorphisms predict the dose of busulfan in pediatric hematopoietic stem cell transplantation? Pharmacogenomics. 2009 Nov;10(11):1729-32. doi: 10.2217/pgs.09.135. No abstract available.
- Ansari M, Rezgui MA, Theoret Y, Uppugunduri CR, Mezziani S, Vachon MF, Desjean C, Rousseau J, Labuda M, Przybyla C, Duval M, Champagne M, Peters C, Bittencourt H, Krajinovic M; Pediatric Disease Working Parties of the European Blood and Marrow Transplant Group. Glutathione S-transferase gene variations influence BU pharmacokinetics and outcome of hematopoietic SCT in pediatric patients. Bone Marrow Transplant. 2013 Jul;48(7):939-46. doi: 10.1038/bmt.2012.265. Epub 2013 Jan 7.
- Ansari M, Theoret Y, Rezgui MA, Peters C, Mezziani S, Desjean C, Vachon MF, Champagne MA, Duval M, Krajinovic M, Bittencourt H; Pediatric Disease Working Parties of the European Blood and Marrow Transplant Group. Association between busulfan exposure and outcome in children receiving intravenous busulfan before hematopoietic stem cell transplantation. Ther Drug Monit. 2014 Feb;36(1):93-9. doi: 10.1097/FTD.0b013e3182a04fc7.
- Huezo-Diaz P, Uppugunduri CR, Tyagi AK, Krajinovic M, Ansari M. Pharmacogenetic aspects of drug metabolizing enzymes in busulfan based conditioning prior to allogenic hematopoietic stem cell transplantation in children. Curr Drug Metab. 2014 Mar;15(3):251-64. doi: 10.2174/1389200215666140202214012.
- Uppugunduri CR, Rezgui MA, Diaz PH, Tyagi AK, Rousseau J, Daali Y, Duval M, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. The association of cytochrome P450 genetic polymorphisms with sulfolane formation and the efficacy of a busulfan-based conditioning regimen in pediatric patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Pharmacogenomics J. 2014 Jun;14(3):263-71. doi: 10.1038/tpj.2013.38. Epub 2013 Oct 29.
- Acosta-Martin AE, Antinori P, Uppugunduri CRS, Daali Y, Ansari M, Scherl A, Muller M, Lescuyer P. Detection of busulfan adducts on proteins. Rapid Commun Mass Spectrom. 2016 Dec 15;30(23):2517-2528. doi: 10.1002/rcm.7730.
- Bartelink IH, Lalmohamed A, van Reij EM, Dvorak CC, Savic RM, Zwaveling J, Bredius RG, Egberts AC, Bierings M, Kletzel M, Shaw PJ, Nath CE, Hempel G, Ansari M, Krajinovic M, Theoret Y, Duval M, Keizer RJ, Bittencourt H, Hassan M, Gungor T, Wynn RF, Veys P, Cuvelier GD, Marktel S, Chiesa R, Cowan MJ, Slatter MA, Stricherz MK, Jennissen C, Long-Boyle JR, Boelens JJ. Association of busulfan exposure with survival and toxicity after haemopoietic cell transplantation in children and young adults: a multicentre, retrospective cohort analysis. Lancet Haematol. 2016 Nov;3(11):e526-e536. doi: 10.1016/S2352-3026(16)30114-4. Epub 2016 Oct 13.
- Huezo-Diaz Curtis P, Uppugunduri CRS, Muthukumaran J, Rezgui MA, Peters C, Bader P, Duval M, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. Association of CTH variant with sinusoidal obstruction syndrome in children receiving intravenous busulfan and cyclophosphamide before hematopoietic stem cell transplantation. Pharmacogenomics J. 2018 Jan;18(1):64-69. doi: 10.1038/tpj.2016.65. Epub 2016 Oct 25.
- Ansari M, Curtis PH, Uppugunduri CRS, Rezgui MA, Nava T, Mlakar V, Lesne L, Theoret Y, Chalandon Y, Dupuis LL, Schechter T, Bartelink IH, Boelens JJ, Bredius R, Dalle JH, Azarnoush S, Sedlacek P, Lewis V, Champagne M, Peters C, Bittencourt H, Krajinovic M. GSTA1 diplotypes affect busulfan clearance and toxicity in children undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a multicenter study. Oncotarget. 2017 Aug 27;8(53):90852-90867. doi: 10.18632/oncotarget.20310. eCollection 2017 Oct 31.
- Jurkovic Mlakar S, Uppugunduri SCR, Nava T, Mlakar V, Golay H, Robin S, Waespe N, Rezgui MA, Chalandon Y, Boelens JJ, Bredius RGM, Dalle JH, Peters C, Corbacioglu S, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M; paediatric diseases working party of the European society for blood and marrow transplantation. GSTM1 and GSTT1 double null genotypes determining cell fate and proliferation as potential risk factors of relapse in children with hematological malignancies after hematopoietic stem cell transplantation. J Cancer Res Clin Oncol. 2022 Jan;148(1):71-86. doi: 10.1007/s00432-021-03769-2. Epub 2021 Sep 9. Erratum In: J Cancer Res Clin Oncol. 2021 Oct 30;:
- Uppugunduri CRS, Storelli F, Mlakar V, Huezo-Diaz Curtis P, Rezgui A, Theoret Y, Marino D, Doffey-Lazeyras F, Chalandon Y, Bader P, Daali Y, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. The Association of Combined GSTM1 and CYP2C9 Genotype Status with the Occurrence of Hemorrhagic Cystitis in Pediatric Patients Receiving Myeloablative Conditioning Regimen Prior to Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Pharmacol. 2017 Jul 11;8:451. doi: 10.3389/fphar.2017.00451. eCollection 2017.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Andere studie-ID-nummers
- 2009-018105-41 (EudraCT-nummer)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .