Estudio farmacocinético de polimorfismos y busulfán

La mayoría de los medicamentos utilizados para tratar el cáncer son metabolizados por enzimas hepáticas como el citocromo P450 o la glutatión-S-transferasa (GST). Estas vías enzimáticas pueden ser más o menos activas en el metabolismo del fármaco según el polimorfismo dado a cada paciente (farmacogenómica).

La hipótesis actual es que algunos polimorfismos funcionales de los genes, que controlan enzimas importantes en el metabolismo del busulfán, contribuyen a la variabilidad interindividual observada en la farmacocinética de este fármaco. Por lo tanto, esta variabilidad puede predecir tanto la resistencia como la toxicidad de un fármaco en pacientes con cáncer. El perfil farmacocinético de diferentes fármacos, que tienen un metabolismo hepático, puede verse drásticamente modificado por estos polimorfismos. El busulfán es un fármaco importante que se utiliza en el régimen de acondicionamiento antes del trasplante de células madre hematopoyéticas, especialmente en niños en los que debe evitarse la irradiación total del cuerpo. Este fármaco tiene un índice terapéutico estrecho. A una exposición sistémica más baja que la objetivo, el busulfán tiene una actividad insuficiente y, por lo tanto, un mayor riesgo de rechazo del trasplante y recaída leucémica.

A exposiciones sistémicas más altas, el riesgo de toxicidad aumenta drásticamente con una incidencia elevada de enfermedad venooclusiva hepática (EVO). El control farmacocinético de busulfano permite una dosificación óptima. Las dosis recomendadas se basan en el peso, la superficie corporal o la edad. No obstante, la mayoría de los pacientes todavía necesitarán un ajuste de la dosis administrada después de la primera dosis: esto dará como resultado una exposición sistémica acumulativa que será sobre o subterapéutica. El busulfán se metaboliza principalmente por la GSTA1, así como por otras enzimas GST como la GSTM1 y la GSTP1. Estas enzimas están presentes en el hígado, así como en las células intestinales y se regulan al alza en el sistema digestivo de los niños pequeños. Con este estudio buscaremos el polimorfismo en los genes GST, veremos la farmacocinética de Busulfan IV y finalmente veremos el actividad de la enzima GST alfa y ver si existe una correlación con los criterios de valoración clínicos. Este estudio también estudiará cualquier correlación con otros genes (genes de reparación de ADN, CYP, etc.) que podrían estar correlacionados con Busulfan y/o ciclofosfamida. Este estudio también permitirá hacer algunos bancos de ADN para futuros estudios en genética. Este estudio multicéntrico está patrocinado por el Grupo Suizo de Oncología Pediátrica y es un estudio europeo de Trasplante de Hueso y Médula abierto en 6 países (Suiza, Canadá, Italia, Holanda, República de Tscèque, ). El estudio piloto se analiza primero con el Hospital St. Justine y luego con el otro centro en una etapa posterior.