Polimorfizmusok és buszulfán farmakokinetikai vizsgálat

A rák kezelésére használt gyógyszerek többségét olyan májenzimek metabolizálják, mint a citokróm P450 vagy a glutation-S-transzferáz (GST). Ezek az enzimpályák az egyes betegek adott polimorfizmusától függően (farmakogenomika) többé-kevésbé aktívak lehetnek a gyógyszer metabolizmusában.

A jelenlegi hipotézis az, hogy bizonyos gének funkcionális polimorfizmusai, amelyek a buszulfán metabolizmusában fontos enzimeket szabályozzák, hozzájárulnak a gyógyszer PK-jának megfigyelt interindividuális variabilitásához. Ez a változékonyság tehát előre jelezheti a gyógyszer rezisztenciáját és toxicitását rákos betegeknél. A májban metabolizálódó különböző gyógyszerek farmakokinetikai profilja drámai módon módosulhat ezekkel a polimorfizmusokkal. A buszulfán a hematopoietikus őssejt-transzplantáció előtti kondicionáló kezelés egyik fő gyógyszere, különösen olyan gyermekeknél, akiknél kerülni kell a teljes test besugárzását. Ennek a gyógyszernek szűk terápiás indexe van. A megcélzottnál alacsonyabb szisztémás expozíció mellett a buszulfán nem rendelkezik elegendő aktivitással, és ezáltal megnő a transzplantátum kilökődésének és a leukémiás visszaesésnek a kockázata.

Magasabb szisztémás expozíció esetén a toxicitás kockázata drámaian megnő a májvéna-elzáródásos betegség (VOD) előfordulási gyakoriságának növekedésével. A buszulfán farmakokinetikai monitorozása lehetővé teszi az optimális adagolást. Az ajánlott adagok a testsúlyon, a testfelületen vagy az életkoron alapulnak. Ennek ellenére a betegek többségének továbbra is módosítania kell az első adag után beadott adagot: ez kumulatív szisztémás expozíciót eredményez, amely meghaladja vagy alulmarad a terápiás dózisban. A buszulfánt elsősorban a GSTA1, valamint más GST enzimek, például a GSTM1 és a GSTP1 metabolizálják. Ezek az enzimek a májban és a bélsejtekben is jelen vannak, és a kisgyermekek emésztőrendszerében fokozottan szabályozzák őket. Ezzel a vizsgálattal a GST gének polimorfizmusát keressük, megvizsgáljuk a Busulfan IV farmakokinetikáját, és végül megvizsgáljuk a GST alfa enzimaktivitást, és ellenőrizze, hogy van-e összefüggés a klinikai végpontokkal. Ez a tanulmány más génekkel (javító DNS-gének, CYP stb.) való bármilyen korrelációt is megvizsgál, amely összefüggésbe hozható a buszulfánnal és/vagy a ciklofoszfamiddal. Ez a tanulmány lehetővé teszi a DNS-bankok elvégzését is a jövőbeni genetikai vizsgálatokhoz. Ezt a multicentrikus vizsgálatot a svájci gyermek-onkológiai csoport szponzorálja, és egy európai csont- és csontvelő-transzplantációs vizsgálat, amely 6 országban (Svájc, Kanada, Olaszország, Hollandia, Tscèque köztársaság) nyitott. A kísérleti vizsgálatot először a St. Justine Kórházzal elemzik, majd egy későbbi szakaszban a másik központtal.