Polimorfismi e studio farmacocinetico del busulfan
Polimorfismi e studio farmacocinetico del busulfan nel trapianto pediatrico
Panoramica dello studio
Stato
Descrizione dettagliata
La maggior parte dei farmaci usati per trattare il cancro sono metabolizzati da enzimi epatici come il citocromo P450 o la glutatione-S-transferasi (GST). Queste vie enzimatiche possono essere più o meno attive nel metabolismo del farmaco a seconda del dato polimorfismo di ciascun paziente (farmacogenomica).
L'ipotesi corrente è che alcuni polimorfismi funzionali di geni, che controllano importanti enzimi nel metabolismo del busulfan, contribuiscano alla variabilità interindividuale osservata nella farmacocinetica di questo farmaco. Questa variabilità può quindi prevedere la resistenza e la tossicità di un farmaco nei pazienti affetti da cancro. Il profilo farmacocinetico di diversi farmaci, che hanno un metabolismo epatico, può essere drasticamente modificato da questi polimorfismi. Busulfan è un importante farmaco utilizzato nel regime di condizionamento prima del trapianto di cellule staminali ematopoietiche, in particolare nei bambini nei quali deve essere evitata l'irradiazione totale del corpo. Questo farmaco ha un indice terapeutico ristretto. A un'esposizione sistemica inferiore a quella mirata, Busulfan ha un'attività insufficiente e quindi un aumentato rischio di rigetto del trapianto e recidiva leucemica.
A esposizioni sistemiche più elevate, il rischio di tossicità aumenta drasticamente con un'elevata incidenza di malattia veno-occlusiva epatica (VOD). Il monitoraggio farmacocinetico di Busulfan consente un dosaggio ottimale. Le dosi raccomandate si basano sul peso, sulla superficie corporea o sull'età. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti avrà ancora bisogno di un aggiustamento della dose somministrata dopo la prima dose: ciò comporterà un'esposizione sistemica cumulativa che sarà sovra o sotto terapeutica. Busulfan è metabolizzato principalmente dal GSTA1, così come da altri enzimi GST come il GSTM1 e il GSTP1. Questi enzimi sono presenti nel fegato e nelle cellule intestinali e sono sovraregolati nel sistema digestivo dei bambini piccoli. Con questo studio cercheremo il polimorfismo nei geni GST, esamineremo la farmacocinetica di Busulfan IV e infine esamineremo il Attività dell'enzima alfa GST e vedere se esiste una correlazione con gli endpoint clinici. Questo studio studierà anche qualsiasi correlazione con altri geni (geni di riparazione del DNA, CYP ecc.) che potrebbero essere correlati con Busulfan e/o ciclofosfamide. Questo studio permetterà anche di fare un po' di banca del DNA per studi futuri in genetica. Questo studio multicentrico è sponsorizzato dal Gruppo svizzero di oncologia pediatrica ed è uno studio europeo di trapianto di ossa e midollo aperto in 6 paesi (Svizzera, Canada, Italia, Olanda, Repubblica Tscèque, ). Lo studio pilota viene prima analizzato con il St. Justine Hospital poi con l'altro centro in una fase successiva.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Marc Ansari, MD, PhD
- Numero di telefono: +41223824589
- Email: marc.ansari@hcuge.ch
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Michel Duval, MD
- Email: michel.duval@umontreal.ca
Luoghi di studio
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Alberta
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Calgary, Alberta, Canada
- Attivo, non reclutante
- Alberta Children's Hospital
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Quebec
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Montreal, Quebec, Canada, H3T1C5
- Reclutamento
- Chu St Justine
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Investigatore principale:
- Henrique Bittencourt, MD, PhD
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Contatto:
- Henrique Bittencourt, MD, PhD
- Email: henrique.bittencourt.hsj@ssss.gouv.qc.ca
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Contatto:
- Michel Duval, MD
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Paris, Francia
- Attivo, non reclutante
- Hopital Rebert Debré
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Geneva, Svizzera, 1206
- Reclutamento
- Hopital Cantonal de Geneve
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Contatto:
- Marc Ansari, MD, PhD
- Numero di telefono: +41223824589
- Email: marc.ansari@hcuge.ch
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Investigatore principale:
- Marc Ansari, MD, PhD
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Sub-investigatore:
- Maja Krajinovic, MD, PhD
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- I pazienti devono avere un'età ≤ di 18 anni all'ingresso nello studio in questo protocollo
- Il paziente deve ricevere iv Busulfan come parte del suo regime di condizionamento del trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
- Ogni centro partecipante deve passare attraverso una convalida incrociata PK
- Tutti i pazienti (oi loro tutori legali) devono firmare un documento di consenso informato che è stato approvato dall'Institutional Human Review Committee.
- Ogni centro deve fare il proprio PK di BU
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
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Busulfan, farmacogenetico, farmacocinetico, bambini
Bambini che ricevono Busulfan IV e hanno una farmacocinetica di Busulfan
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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polimorfismi nei geni coinvolti nella correlazione delle vie di Busulfan con la farmacocinetica
Lasso di tempo: 1 anno dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche
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1 anno dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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polimorfismi nei geni coinvolti nella correlazione delle vie di Busulfan con la tossicità
Lasso di tempo: 1 anno dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche
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1 anno dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche
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polimorfismi nei geni coinvolti nella correlazione delle vie di Busulfan con la sopravvivenza
Lasso di tempo: 1 anno dopo il trapianto di cellule staminali
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1 anno dopo il trapianto di cellule staminali
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Marc Ansari, MD, PhD, Hopital Cantonal de Genève, Switzerland
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Ansari M, Lauzon-Joset JF, Vachon MF, Duval M, Theoret Y, Champagne MA, Krajinovic M. Influence of GST gene polymorphisms on busulfan pharmacokinetics in children. Bone Marrow Transplant. 2010 Feb;45(2):261-7. doi: 10.1038/bmt.2009.143. Epub 2009 Jul 6.
- Ansari M, Krajinovic M. Can the pharmacogenetics of GST gene polymorphisms predict the dose of busulfan in pediatric hematopoietic stem cell transplantation? Pharmacogenomics. 2009 Nov;10(11):1729-32. doi: 10.2217/pgs.09.135. No abstract available.
- Ansari M, Rezgui MA, Theoret Y, Uppugunduri CR, Mezziani S, Vachon MF, Desjean C, Rousseau J, Labuda M, Przybyla C, Duval M, Champagne M, Peters C, Bittencourt H, Krajinovic M; Pediatric Disease Working Parties of the European Blood and Marrow Transplant Group. Glutathione S-transferase gene variations influence BU pharmacokinetics and outcome of hematopoietic SCT in pediatric patients. Bone Marrow Transplant. 2013 Jul;48(7):939-46. doi: 10.1038/bmt.2012.265. Epub 2013 Jan 7.
- Ansari M, Theoret Y, Rezgui MA, Peters C, Mezziani S, Desjean C, Vachon MF, Champagne MA, Duval M, Krajinovic M, Bittencourt H; Pediatric Disease Working Parties of the European Blood and Marrow Transplant Group. Association between busulfan exposure and outcome in children receiving intravenous busulfan before hematopoietic stem cell transplantation. Ther Drug Monit. 2014 Feb;36(1):93-9. doi: 10.1097/FTD.0b013e3182a04fc7.
- Huezo-Diaz P, Uppugunduri CR, Tyagi AK, Krajinovic M, Ansari M. Pharmacogenetic aspects of drug metabolizing enzymes in busulfan based conditioning prior to allogenic hematopoietic stem cell transplantation in children. Curr Drug Metab. 2014 Mar;15(3):251-64. doi: 10.2174/1389200215666140202214012.
- Uppugunduri CR, Rezgui MA, Diaz PH, Tyagi AK, Rousseau J, Daali Y, Duval M, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. The association of cytochrome P450 genetic polymorphisms with sulfolane formation and the efficacy of a busulfan-based conditioning regimen in pediatric patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Pharmacogenomics J. 2014 Jun;14(3):263-71. doi: 10.1038/tpj.2013.38. Epub 2013 Oct 29.
- Acosta-Martin AE, Antinori P, Uppugunduri CRS, Daali Y, Ansari M, Scherl A, Muller M, Lescuyer P. Detection of busulfan adducts on proteins. Rapid Commun Mass Spectrom. 2016 Dec 15;30(23):2517-2528. doi: 10.1002/rcm.7730.
- Bartelink IH, Lalmohamed A, van Reij EM, Dvorak CC, Savic RM, Zwaveling J, Bredius RG, Egberts AC, Bierings M, Kletzel M, Shaw PJ, Nath CE, Hempel G, Ansari M, Krajinovic M, Theoret Y, Duval M, Keizer RJ, Bittencourt H, Hassan M, Gungor T, Wynn RF, Veys P, Cuvelier GD, Marktel S, Chiesa R, Cowan MJ, Slatter MA, Stricherz MK, Jennissen C, Long-Boyle JR, Boelens JJ. Association of busulfan exposure with survival and toxicity after haemopoietic cell transplantation in children and young adults: a multicentre, retrospective cohort analysis. Lancet Haematol. 2016 Nov;3(11):e526-e536. doi: 10.1016/S2352-3026(16)30114-4. Epub 2016 Oct 13.
- Huezo-Diaz Curtis P, Uppugunduri CRS, Muthukumaran J, Rezgui MA, Peters C, Bader P, Duval M, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. Association of CTH variant with sinusoidal obstruction syndrome in children receiving intravenous busulfan and cyclophosphamide before hematopoietic stem cell transplantation. Pharmacogenomics J. 2018 Jan;18(1):64-69. doi: 10.1038/tpj.2016.65. Epub 2016 Oct 25.
- Ansari M, Curtis PH, Uppugunduri CRS, Rezgui MA, Nava T, Mlakar V, Lesne L, Theoret Y, Chalandon Y, Dupuis LL, Schechter T, Bartelink IH, Boelens JJ, Bredius R, Dalle JH, Azarnoush S, Sedlacek P, Lewis V, Champagne M, Peters C, Bittencourt H, Krajinovic M. GSTA1 diplotypes affect busulfan clearance and toxicity in children undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a multicenter study. Oncotarget. 2017 Aug 27;8(53):90852-90867. doi: 10.18632/oncotarget.20310. eCollection 2017 Oct 31.
- Jurkovic Mlakar S, Uppugunduri SCR, Nava T, Mlakar V, Golay H, Robin S, Waespe N, Rezgui MA, Chalandon Y, Boelens JJ, Bredius RGM, Dalle JH, Peters C, Corbacioglu S, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M; paediatric diseases working party of the European society for blood and marrow transplantation. GSTM1 and GSTT1 double null genotypes determining cell fate and proliferation as potential risk factors of relapse in children with hematological malignancies after hematopoietic stem cell transplantation. J Cancer Res Clin Oncol. 2022 Jan;148(1):71-86. doi: 10.1007/s00432-021-03769-2. Epub 2021 Sep 9. Erratum In: J Cancer Res Clin Oncol. 2021 Oct 30;:
- Uppugunduri CRS, Storelli F, Mlakar V, Huezo-Diaz Curtis P, Rezgui A, Theoret Y, Marino D, Doffey-Lazeyras F, Chalandon Y, Bader P, Daali Y, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. The Association of Combined GSTM1 and CYP2C9 Genotype Status with the Occurrence of Hemorrhagic Cystitis in Pediatric Patients Receiving Myeloablative Conditioning Regimen Prior to Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Pharmacol. 2017 Jul 11;8:451. doi: 10.3389/fphar.2017.00451. eCollection 2017.
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Altri numeri di identificazione dello studio
- 2009-018105-41 (Numero EudraCT)
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