Полиморфизмы и фармакокинетическое исследование бусульфана
Полиморфизмы и фармакокинетическое исследование бусульфана при педиатрической трансплантации
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
Большинство лекарств, используемых для лечения рака, метаболизируются печеночными ферментами, такими как цитохром P450 или глутатион-S-трансфераза (GST). Эти ферментативные пути могут быть более или менее активными в метаболизме лекарств в зависимости от данного полиморфизма каждого пациента (фармакогеномика).
Текущая гипотеза состоит в том, что некоторые функциональные полиморфизмы генов, которые контролируют важные ферменты метаболизма бусульфана, способствуют наблюдаемой межиндивидуальной вариабельности фармакокинетики этого препарата. Таким образом, эта изменчивость может предсказать резистентность, а также токсичность лекарства у больных раком. Фармакокинетический профиль различных препаратов, которые метаболизируются в печени, может резко изменяться под действием этих полиморфизмов. Бусульфан является основным препаратом, используемым в режиме кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, особенно у детей, которым необходимо избегать тотального облучения тела. Этот препарат имеет узкий терапевтический индекс. При более низком системном воздействии, чем целевое, бусульфан обладает недостаточной активностью и, следовательно, повышенным риском отторжения трансплантата и рецидива лейкемии.
При более высоких системных воздействиях риск токсичности резко возрастает с увеличением частоты печеночной веноокклюзионной болезни (VOD). Фармакокинетический мониторинг бусульфана позволяет подобрать оптимальную дозировку. Рекомендуемые дозы зависят от веса, площади поверхности тела или возраста. Тем не менее, большинству пациентов по-прежнему потребуется коррекция дозы, вводимой после первой дозы: это приведет к кумулятивному системному воздействию, которое будет выше или ниже терапевтического. Бусульфан метаболизируется преимущественно GSTA1, а также другими ферментами GST, такими как GSTM1 и GSTP1. Эти ферменты присутствуют в печени, а также в клетках кишечника и регулируются в пищеварительной системе маленьких детей. Активность фермента GST альфа и посмотреть, есть ли корреляция с клиническими конечными точками. В этом исследовании также будет изучена любая корреляция с другими генами (гены репарации ДНК, CYP и т. д.), которые могут быть связаны с бусульфаном и/или циклофосфамидом. Это исследование также позволит создать банк ДНК для будущих исследований в области генетики. Это многоцентровое исследование спонсируется Швейцарской педиатрической онкологической группой и представляет собой европейское исследование по трансплантации костного и костного мозга, открытое в 6 странах (Швейцария, Канада, Италия, Голландия, республика Чехия и др.). Пилотное исследование сначала анализируется в больнице Св. Жюстин, а затем в другом центре на более позднем этапе.
Тип исследования
Регистрация (Ожидаемый)
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Marc Ansari, MD, PhD
- Номер телефона: +41223824589
- Электронная почта: marc.ansari@hcuge.ch
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Michel Duval, MD
- Электронная почта: michel.duval@umontreal.ca
Места учебы
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Канада
- Активный, не рекрутирующий
- Alberta Children's Hospital
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Канада, H3T1C5
- Рекрутинг
- Chu St Justine
-
Главный следователь:
- Henrique Bittencourt, MD, PhD
-
Контакт:
- Henrique Bittencourt, MD, PhD
- Электронная почта: henrique.bittencourt.hsj@ssss.gouv.qc.ca
-
Контакт:
- Michel Duval, MD
-
-
-
-
-
Paris, Франция
- Активный, не рекрутирующий
- Hopital Rebert Debré
-
-
-
-
-
Geneva, Швейцария, 1206
- Рекрутинг
- Hopital Cantonal de Geneve
-
Контакт:
- Marc Ansari, MD, PhD
- Номер телефона: +41223824589
- Электронная почта: marc.ansari@hcuge.ch
-
Главный следователь:
- Marc Ansari, MD, PhD
-
Младший исследователь:
- Maja Krajinovic, MD, PhD
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Метод выборки
Исследуемая популяция
Описание
Критерии включения:
- Возраст пациентов должен быть ≤ 18 лет на момент включения в исследование по этому протоколу.
- Пациент должен получать бусульфан в/в в рамках режима кондиционирования трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
- Каждый участвующий центр должен пройти перекрестную проверку ПК.
- Все пациенты (или их законные опекуны) должны подписать документ об информированном согласии, который был одобрен Институциональным комитетом по обзору человека.
- Каждый центр должен делать свой ПК БУ
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
|---|
|
Бусульфан, фармакогенетика, фармакокинетика, дети
Дети, получающие бусульфан внутривенно и имеющие фармакокинетику бусульфана
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
корреляция полиморфизма генов, участвующих в путях бусульфана, с фармакокинетикой
Временное ограничение: 1 год после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
|
1 год после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
корреляция полиморфизма генов, участвующих в путях бусульфана, с токсичностью
Временное ограничение: 1 год после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
|
1 год после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
|
|
полиморфизмы в генах, участвующих в путях бусульфана, коррелируют с выживаемостью
Временное ограничение: 1 год после трансплантации стволовых клеток
|
1 год после трансплантации стволовых клеток
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Marc Ansari, MD, PhD, Hopital Cantonal de Genève, Switzerland
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Ansari M, Lauzon-Joset JF, Vachon MF, Duval M, Theoret Y, Champagne MA, Krajinovic M. Influence of GST gene polymorphisms on busulfan pharmacokinetics in children. Bone Marrow Transplant. 2010 Feb;45(2):261-7. doi: 10.1038/bmt.2009.143. Epub 2009 Jul 6.
- Ansari M, Krajinovic M. Can the pharmacogenetics of GST gene polymorphisms predict the dose of busulfan in pediatric hematopoietic stem cell transplantation? Pharmacogenomics. 2009 Nov;10(11):1729-32. doi: 10.2217/pgs.09.135. No abstract available.
- Ansari M, Rezgui MA, Theoret Y, Uppugunduri CR, Mezziani S, Vachon MF, Desjean C, Rousseau J, Labuda M, Przybyla C, Duval M, Champagne M, Peters C, Bittencourt H, Krajinovic M; Pediatric Disease Working Parties of the European Blood and Marrow Transplant Group. Glutathione S-transferase gene variations influence BU pharmacokinetics and outcome of hematopoietic SCT in pediatric patients. Bone Marrow Transplant. 2013 Jul;48(7):939-46. doi: 10.1038/bmt.2012.265. Epub 2013 Jan 7.
- Ansari M, Theoret Y, Rezgui MA, Peters C, Mezziani S, Desjean C, Vachon MF, Champagne MA, Duval M, Krajinovic M, Bittencourt H; Pediatric Disease Working Parties of the European Blood and Marrow Transplant Group. Association between busulfan exposure and outcome in children receiving intravenous busulfan before hematopoietic stem cell transplantation. Ther Drug Monit. 2014 Feb;36(1):93-9. doi: 10.1097/FTD.0b013e3182a04fc7.
- Huezo-Diaz P, Uppugunduri CR, Tyagi AK, Krajinovic M, Ansari M. Pharmacogenetic aspects of drug metabolizing enzymes in busulfan based conditioning prior to allogenic hematopoietic stem cell transplantation in children. Curr Drug Metab. 2014 Mar;15(3):251-64. doi: 10.2174/1389200215666140202214012.
- Uppugunduri CR, Rezgui MA, Diaz PH, Tyagi AK, Rousseau J, Daali Y, Duval M, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. The association of cytochrome P450 genetic polymorphisms with sulfolane formation and the efficacy of a busulfan-based conditioning regimen in pediatric patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Pharmacogenomics J. 2014 Jun;14(3):263-71. doi: 10.1038/tpj.2013.38. Epub 2013 Oct 29.
- Acosta-Martin AE, Antinori P, Uppugunduri CRS, Daali Y, Ansari M, Scherl A, Muller M, Lescuyer P. Detection of busulfan adducts on proteins. Rapid Commun Mass Spectrom. 2016 Dec 15;30(23):2517-2528. doi: 10.1002/rcm.7730.
- Bartelink IH, Lalmohamed A, van Reij EM, Dvorak CC, Savic RM, Zwaveling J, Bredius RG, Egberts AC, Bierings M, Kletzel M, Shaw PJ, Nath CE, Hempel G, Ansari M, Krajinovic M, Theoret Y, Duval M, Keizer RJ, Bittencourt H, Hassan M, Gungor T, Wynn RF, Veys P, Cuvelier GD, Marktel S, Chiesa R, Cowan MJ, Slatter MA, Stricherz MK, Jennissen C, Long-Boyle JR, Boelens JJ. Association of busulfan exposure with survival and toxicity after haemopoietic cell transplantation in children and young adults: a multicentre, retrospective cohort analysis. Lancet Haematol. 2016 Nov;3(11):e526-e536. doi: 10.1016/S2352-3026(16)30114-4. Epub 2016 Oct 13.
- Huezo-Diaz Curtis P, Uppugunduri CRS, Muthukumaran J, Rezgui MA, Peters C, Bader P, Duval M, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. Association of CTH variant with sinusoidal obstruction syndrome in children receiving intravenous busulfan and cyclophosphamide before hematopoietic stem cell transplantation. Pharmacogenomics J. 2018 Jan;18(1):64-69. doi: 10.1038/tpj.2016.65. Epub 2016 Oct 25.
- Ansari M, Curtis PH, Uppugunduri CRS, Rezgui MA, Nava T, Mlakar V, Lesne L, Theoret Y, Chalandon Y, Dupuis LL, Schechter T, Bartelink IH, Boelens JJ, Bredius R, Dalle JH, Azarnoush S, Sedlacek P, Lewis V, Champagne M, Peters C, Bittencourt H, Krajinovic M. GSTA1 diplotypes affect busulfan clearance and toxicity in children undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a multicenter study. Oncotarget. 2017 Aug 27;8(53):90852-90867. doi: 10.18632/oncotarget.20310. eCollection 2017 Oct 31.
- Jurkovic Mlakar S, Uppugunduri SCR, Nava T, Mlakar V, Golay H, Robin S, Waespe N, Rezgui MA, Chalandon Y, Boelens JJ, Bredius RGM, Dalle JH, Peters C, Corbacioglu S, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M; paediatric diseases working party of the European society for blood and marrow transplantation. GSTM1 and GSTT1 double null genotypes determining cell fate and proliferation as potential risk factors of relapse in children with hematological malignancies after hematopoietic stem cell transplantation. J Cancer Res Clin Oncol. 2022 Jan;148(1):71-86. doi: 10.1007/s00432-021-03769-2. Epub 2021 Sep 9. Erratum In: J Cancer Res Clin Oncol. 2021 Oct 30;:
- Uppugunduri CRS, Storelli F, Mlakar V, Huezo-Diaz Curtis P, Rezgui A, Theoret Y, Marino D, Doffey-Lazeyras F, Chalandon Y, Bader P, Daali Y, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. The Association of Combined GSTM1 and CYP2C9 Genotype Status with the Occurrence of Hemorrhagic Cystitis in Pediatric Patients Receiving Myeloablative Conditioning Regimen Prior to Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Pharmacol. 2017 Jul 11;8:451. doi: 10.3389/fphar.2017.00451. eCollection 2017.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Ожидаемый)
Завершение исследования (Ожидаемый)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Другие идентификационные номера исследования
- 2009-018105-41 (Номер EudraCT)
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .