Polymorphismen und Busulfan-Pharmakokinetikstudie
Polymorphismen und Busulfan-Pharmakokinetikstudie bei pädiatrischer Transplantation
Studienübersicht
Status
Detaillierte Beschreibung
Die meisten Medikamente zur Krebsbehandlung werden durch Leberenzyme wie Cytochrom P450 oder Glutathion-S-Transferase (GST) verstoffwechselt. Diese enzymatischen Wege können im Stoffwechsel des Arzneimittels je nach gegebenem Polymorphismus jedes Patienten (Pharmakogenomik) mehr oder weniger aktiv sein.
Die aktuelle Hypothese ist, dass einige funktionelle Polymorphismen von Genen, die wichtige Enzyme im Busulfan-Metabolismus steuern, zur beobachteten interindividuellen Variabilität der PK dieses Arzneimittels beitragen. Diese Variabilität kann daher sowohl die Resistenz als auch die Toxizität eines Arzneimittels bei Krebspatienten vorhersagen. Das pharmakokinetische Profil verschiedener Arzneimittel, die einen hepatischen Metabolismus haben, kann durch diese Polymorphismen dramatisch verändert werden. Busulfan ist ein wichtiges Medikament zur Konditionierung vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation, insbesondere bei Kindern, bei denen eine Ganzkörperbestrahlung vermieden werden muss. Dieses Medikament hat eine enge therapeutische Breite. Bei einer geringeren systemischen Exposition als der angestrebten hat Busulfan eine unzureichende Aktivität und daher ein erhöhtes Risiko einer Transplantatabstoßung und eines leukämischen Rückfalls.
Bei höheren systemischen Expositionen steigt das Toxizitätsrisiko dramatisch an und es kommt zu einer erhöhten Inzidenz einer hepatischen venösen Verschlusskrankheit (VOD). Die pharmakokinetische Überwachung von Busulfan ermöglicht eine optimale Dosierung. Die empfohlenen Dosierungen richten sich nach dem Gewicht, der Körperoberfläche oder dem Alter. Dennoch wird bei einem Großteil der Patienten nach der ersten Dosis noch eine Anpassung der verabreichten Dosis erforderlich sein: Dies führt zu einer kumulativen systemischen Exposition, die über oder unter dem therapeutischen Wert liegt. Busulfan wird hauptsächlich durch GSTA1 sowie durch andere GST-Enzyme wie GSTM1 und GSTP1 metabolisiert. Diese Enzyme sind sowohl in der Leber als auch in den Darmzellen vorhanden und werden im Verdauungssystem von Kleinkindern hochreguliert. Mit dieser Studie werden wir nach dem Polymorphismus in GST-Genen suchen, die Pharmakokinetik von Busulfan IV untersuchen und schließlich die Überprüfen Sie die Aktivität des GST-Alpha-Enzyms und prüfen Sie, ob eine Korrelation mit klinischen Endpunkten besteht. Diese Studie wird auch jegliche Korrelation mit anderen Genen (Reparatur-DNA-Gene, CYP usw.) untersuchen, die mit Busulfan und/oder Cyclophosphamid korreliert sein könnten. Diese Studie wird es auch ermöglichen, DNA-Banking für zukünftige Studien in der Genetik durchzuführen. Diese multizentrische Studie wird von der Schweizerischen Gruppe für pädiatrische Onkologie gesponsert und ist eine europäische Knochen- und Marktransplantationsstudie, die in 6 Ländern durchgeführt wird (Schweiz, Kanada, Italien, Holland, Tschechische Republik). Pilotstudien werden zunächst mit dem St. Justine Hospital und zu einem späteren Zeitpunkt mit dem anderen Zentrum analysiert.
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Marc Ansari, MD, PhD
- Telefonnummer: +41223824589
- E-Mail: marc.ansari@hcuge.ch
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Michel Duval, MD
- E-Mail: michel.duval@umontreal.ca
Studienorte
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Paris, Frankreich
- Aktiv, nicht rekrutierend
- Hopital Rebert Debré
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Alberta
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Calgary, Alberta, Kanada
- Aktiv, nicht rekrutierend
- Alberta Children's Hospital
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Quebec
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Montreal, Quebec, Kanada, H3T1C5
- Rekrutierung
- Chu St Justine
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Hauptermittler:
- Henrique Bittencourt, MD, PhD
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Kontakt:
- Henrique Bittencourt, MD, PhD
- E-Mail: henrique.bittencourt.hsj@ssss.gouv.qc.ca
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Kontakt:
- Michel Duval, MD
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Geneva, Schweiz, 1206
- Rekrutierung
- Hopital Cantonal de Geneve
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Kontakt:
- Marc Ansari, MD, PhD
- Telefonnummer: +41223824589
- E-Mail: marc.ansari@hcuge.ch
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Hauptermittler:
- Marc Ansari, MD, PhD
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Unterermittler:
- Maja Krajinovic, MD, PhD
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Patienten müssen bei Studieneintritt nach diesem Protokoll ≤ 18 Jahre alt sein
- Der Patient muss Busulfan iv als Teil seines Konditionierungsschemas für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten.
- Jedes teilnehmende Zentrum muss eine PK-Kreuzvalidierung durchlaufen
- Alle Patienten (oder ihre Erziehungsberechtigten) müssen eine Einverständniserklärung unterzeichnen, die vom Institutional Human Review Committee genehmigt wurde.
- Jedes Zentrum muss seine eigene PK von BU durchführen
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
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Busulfan, Pharmakogenetik, Pharmakokinetik, Kinder
Kinder, die Busulfan IV erhalten und eine Pharmakokinetik von Busulfan aufweisen
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Polymorphismen in Genen, die an Busulfan-Signalwegen beteiligt sind, korrelieren mit der Pharmakokinetik
Zeitfenster: 1 Jahr nach der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen
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1 Jahr nach der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Polymorphismen in Genen, die an Busulfan-Signalwegen beteiligt sind, korrelieren mit der Toxizität
Zeitfenster: 1 Jahr nach der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen
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1 Jahr nach der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen
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Polymorphismen in Genen, die an Busulfan-Signalwegen beteiligt sind, korrelieren mit dem Überleben
Zeitfenster: 1 Jahr nach der Stammzelltransplantation
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1 Jahr nach der Stammzelltransplantation
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Marc Ansari, MD, PhD, Hopital Cantonal de Genève, Switzerland
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Ansari M, Lauzon-Joset JF, Vachon MF, Duval M, Theoret Y, Champagne MA, Krajinovic M. Influence of GST gene polymorphisms on busulfan pharmacokinetics in children. Bone Marrow Transplant. 2010 Feb;45(2):261-7. doi: 10.1038/bmt.2009.143. Epub 2009 Jul 6.
- Ansari M, Krajinovic M. Can the pharmacogenetics of GST gene polymorphisms predict the dose of busulfan in pediatric hematopoietic stem cell transplantation? Pharmacogenomics. 2009 Nov;10(11):1729-32. doi: 10.2217/pgs.09.135. No abstract available.
- Ansari M, Rezgui MA, Theoret Y, Uppugunduri CR, Mezziani S, Vachon MF, Desjean C, Rousseau J, Labuda M, Przybyla C, Duval M, Champagne M, Peters C, Bittencourt H, Krajinovic M; Pediatric Disease Working Parties of the European Blood and Marrow Transplant Group. Glutathione S-transferase gene variations influence BU pharmacokinetics and outcome of hematopoietic SCT in pediatric patients. Bone Marrow Transplant. 2013 Jul;48(7):939-46. doi: 10.1038/bmt.2012.265. Epub 2013 Jan 7.
- Ansari M, Theoret Y, Rezgui MA, Peters C, Mezziani S, Desjean C, Vachon MF, Champagne MA, Duval M, Krajinovic M, Bittencourt H; Pediatric Disease Working Parties of the European Blood and Marrow Transplant Group. Association between busulfan exposure and outcome in children receiving intravenous busulfan before hematopoietic stem cell transplantation. Ther Drug Monit. 2014 Feb;36(1):93-9. doi: 10.1097/FTD.0b013e3182a04fc7.
- Huezo-Diaz P, Uppugunduri CR, Tyagi AK, Krajinovic M, Ansari M. Pharmacogenetic aspects of drug metabolizing enzymes in busulfan based conditioning prior to allogenic hematopoietic stem cell transplantation in children. Curr Drug Metab. 2014 Mar;15(3):251-64. doi: 10.2174/1389200215666140202214012.
- Uppugunduri CR, Rezgui MA, Diaz PH, Tyagi AK, Rousseau J, Daali Y, Duval M, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. The association of cytochrome P450 genetic polymorphisms with sulfolane formation and the efficacy of a busulfan-based conditioning regimen in pediatric patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Pharmacogenomics J. 2014 Jun;14(3):263-71. doi: 10.1038/tpj.2013.38. Epub 2013 Oct 29.
- Acosta-Martin AE, Antinori P, Uppugunduri CRS, Daali Y, Ansari M, Scherl A, Muller M, Lescuyer P. Detection of busulfan adducts on proteins. Rapid Commun Mass Spectrom. 2016 Dec 15;30(23):2517-2528. doi: 10.1002/rcm.7730.
- Bartelink IH, Lalmohamed A, van Reij EM, Dvorak CC, Savic RM, Zwaveling J, Bredius RG, Egberts AC, Bierings M, Kletzel M, Shaw PJ, Nath CE, Hempel G, Ansari M, Krajinovic M, Theoret Y, Duval M, Keizer RJ, Bittencourt H, Hassan M, Gungor T, Wynn RF, Veys P, Cuvelier GD, Marktel S, Chiesa R, Cowan MJ, Slatter MA, Stricherz MK, Jennissen C, Long-Boyle JR, Boelens JJ. Association of busulfan exposure with survival and toxicity after haemopoietic cell transplantation in children and young adults: a multicentre, retrospective cohort analysis. Lancet Haematol. 2016 Nov;3(11):e526-e536. doi: 10.1016/S2352-3026(16)30114-4. Epub 2016 Oct 13.
- Huezo-Diaz Curtis P, Uppugunduri CRS, Muthukumaran J, Rezgui MA, Peters C, Bader P, Duval M, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. Association of CTH variant with sinusoidal obstruction syndrome in children receiving intravenous busulfan and cyclophosphamide before hematopoietic stem cell transplantation. Pharmacogenomics J. 2018 Jan;18(1):64-69. doi: 10.1038/tpj.2016.65. Epub 2016 Oct 25.
- Ansari M, Curtis PH, Uppugunduri CRS, Rezgui MA, Nava T, Mlakar V, Lesne L, Theoret Y, Chalandon Y, Dupuis LL, Schechter T, Bartelink IH, Boelens JJ, Bredius R, Dalle JH, Azarnoush S, Sedlacek P, Lewis V, Champagne M, Peters C, Bittencourt H, Krajinovic M. GSTA1 diplotypes affect busulfan clearance and toxicity in children undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a multicenter study. Oncotarget. 2017 Aug 27;8(53):90852-90867. doi: 10.18632/oncotarget.20310. eCollection 2017 Oct 31.
- Jurkovic Mlakar S, Uppugunduri SCR, Nava T, Mlakar V, Golay H, Robin S, Waespe N, Rezgui MA, Chalandon Y, Boelens JJ, Bredius RGM, Dalle JH, Peters C, Corbacioglu S, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M; paediatric diseases working party of the European society for blood and marrow transplantation. GSTM1 and GSTT1 double null genotypes determining cell fate and proliferation as potential risk factors of relapse in children with hematological malignancies after hematopoietic stem cell transplantation. J Cancer Res Clin Oncol. 2022 Jan;148(1):71-86. doi: 10.1007/s00432-021-03769-2. Epub 2021 Sep 9. Erratum In: J Cancer Res Clin Oncol. 2021 Oct 30;:
- Uppugunduri CRS, Storelli F, Mlakar V, Huezo-Diaz Curtis P, Rezgui A, Theoret Y, Marino D, Doffey-Lazeyras F, Chalandon Y, Bader P, Daali Y, Bittencourt H, Krajinovic M, Ansari M. The Association of Combined GSTM1 and CYP2C9 Genotype Status with the Occurrence of Hemorrhagic Cystitis in Pediatric Patients Receiving Myeloablative Conditioning Regimen Prior to Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Pharmacol. 2017 Jul 11;8:451. doi: 10.3389/fphar.2017.00451. eCollection 2017.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Andere Studien-ID-Nummern
- 2009-018105-41 (EudraCT-Nummer)
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