再発膠芽腫の成人におけるベバシズマブ対ベバシズマブとボリノスタットの第I / II相適応ランダム化試験

• 包含基準:

患者は、以下の基準に基づいて研究に含まれます。

• 患者は、組織学的に証明された神経膠芽腫、神経膠肉腫、または退形成性神経膠腫を持っている必要があり、このプロトコルのフェーズ I コンポーネントに適格です。 未分化神経膠腫には、未分化星状細胞腫 (AA)、未分化乏突起膠細胞腫 (AO)、未分化混合型乏突起星細胞腫 (AMO)、または悪性神経膠腫 NOS (特に明記されていない) が含まれます。 元の組織学が低悪性度神経膠腫であり、その後の組織学的に悪性神経膠腫と診断された場合、患者は適格となります。 組織学的に証明された、または画像検査で再発性膠芽腫または膠肉腫が証明された患者のみが第II相コンポーネントの対象となります。 再発が確認された場合、ウェーハは許容されます。
• すべての患者は、この研究の調査的性質を認識していることを示すインフォームドコンセントに署名する必要があります。 患者は、保護された健康情報を公開するための承認に署名している必要があります。
• 患者は18歳以上でなければなりません。
• -患者はカルノフスキーパフォーマンスステータス（KPS）が60以上でなければなりません

• 登録時：

  • -患者は、以前の治療の毒性効果から、CTCバージョン4によるグレード2未満の毒性まで回復している必要があります（深部静脈血栓症を除く）

    1. 治験薬から28日、
    2. 以前の細胞毒性療法から 4 週間 (28 日)、
    3. ビンクリスチンから2週間（14日）、
    4. ニトロソウレアから6週間（42日）、
    5. プロカルバジン投与から3週間（21日）、
    6. インターフェロン、タモキシフェン、サリドマイド、cis-レチノイン酸などの非細胞毒性薬については、1 週間 (7 日間) 以上 (放射線増感剤はカウントされません)。
• この研究に関係のない非治療目的で抗がん剤を投与された患者（薬剤の薬理学データを取得するための手術前など）は、薬剤の毒性効果から回復していれば、試験に参加する資格があります。 非細胞毒性薬の定義に関する質問は、研究委員長に送信する必要があります。
• -患者は十分な骨髄機能（1,500 / mm3以上のANC、100,000 / mm3以上の血小板数）、適切な肝機能（SGPTが正常上限の3倍以下、およびアルカリホスファターゼが少ない）を持っている必要があります-正常な上限の2倍以上、総ビリルビンが1.5mg / dl以下、良性高ビリルビン血症（ギルバート症候群）の既知の診断に関連する高ビリルビンレベルの患者が適格であり、十分な腎機能（BUN） -登録前に、施設の通常の1.5倍以下であり、クレアチニン<1.5 mg / dl）。 これらのテストは、登録前の 14 日以内に実施する必要があります。
• 患者は、再発を確認し文書化するために担当医師によってレビューされる研究登録前に行われたMRIスキャンによって決定されるように、腫瘍進行の明確な証拠を示さなければなりません。

組織内小線源治療または定位放射線手術を含む以前の治療を受けた患者は、高度な画像診断または手術を含むそのような決定のための現地の施設基準を使用して、放射線壊死ではなく、真の進行性疾患の確認を取得する必要があります。

• ベースラインのオンスタディ MRI スキャンは、登録前の 14 日 (+ 3 営業日) 以内に実行する必要がありますが、治療を開始する前に、少なくとも 5 日間安定または減少しているステロイド用量で実行する必要があります。 撮影日から登録日まで (またはその時点) にステロイドの投与量が増加した場合は、新しいベースライン MRI が必要です。 同じタイプのスキャン、つまり MRI は、腫瘍測定のためのプロトコル治療期間全体で使用する必要があります。

• 再発または進行性腫瘍の最近の切除を受けた患者は、次の条件がすべて当てはまる限り、適格となります。

  1. 手術日から4週間（28日）以上経過し、手術の影響が回復していること。
  2. 再発性悪性神経膠腫の切除後の評価可能または測定可能な疾患は、研究への適格性を義務付けられていません。
  3. 術後の残存病変の程度を最適に評価するには、MRI を術後 96 時間以内、または術後少なくとも 4 週間以内に、登録前の 14 日以内に実施する必要があります。 96 時間のスキャンが登録の 14 日以上前の場合、スキャンを繰り返す必要があります。 イメージング日から登録日までの間にステロイド用量が増加した場合、少なくとも 5 日間安定したステロイド用量で新しいベースライン MRI が必要です。
• -患者は以前の放射線療法に失敗している必要があり、腫瘍再発の明確な証拠がある場合を除き、放射線療法の完了から研究への参加まで12週間（84日）以上の間隔が必要です（組織学的確認または高度な画像PET スキャンなどのデータ)、この場合、放射線療法の完了から少なくとも 4 週間 (28 日) で十分です。
• 組織内小線源治療または定位放射線手術を含む以前の治療を受けた患者は、PET またはタリウム スキャン、MR 分光法、または疾患の外科的/病理学的記録に基づいて、放射線壊死ではなく、真の進行性疾患の確認が必要です。
• 出産の可能性のある女性は、登録前の14日以内に文書化されたB-HCG妊娠検査で陰性でなければなりません。 -出産の可能性のある女性は、妊娠していてはならず、授乳中であってはならず、研究期間中、および研究薬の最後の投与から30日間、適切な避妊を実践しなければなりません。 動物実験でベバシズマブとボリノスタットは催奇形性があることが示されているため、患者は妊娠していてはなりません。
• ボリノスタットによる治療を受けている男性患者は、研究期間中、および研究薬の最終投与後30日間、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。
• 患者は、定期的な採血、研究関連の評価、研究期間中の治療機関での管理など、この研究で必要な手順に耐えることができなければなりません。
• バルプロ酸以外の抗てんかん薬による治療を受けている患者（HDAC阻害活性のため）は、研究に含めることができます。 ボリノスタットはシトクロム P450 3A4 (CYP 3A4) によって代謝されません。ただし、ボリノスタットは CYP 3A4 活性を潜在的に抑制する可能性があります。 したがって、必須ではありませんが、患者は非酵素誘導性抗てんかん薬で治療することが望ましいです。 酵素誘発性抗てんかん薬を使用する場合は、治療担当医が臨床的に適切であると考えているため、これらの薬物レベルのモニタリングを考慮する必要があります。
• 研究の第II相部分では、患者は2回以下の再発の治療を受けていた可能性があります。 試験のフェーズ I 部分の再発回数に制限はありません。 再発は、初回治療後の進行と定義されます（つまり、 放射線療法 +/- 化学療法が最初の治療として使用された場合)。 したがって、患者が以前に受けた治療が 3 つ以下であることが意図されています (初期および 2 回の再発に対する治療)。 患者が再発疾患に対して外科的切除を受け、最大 12 週間抗がん治療が開始されず、患者が別の外科的切除を受けた場合、これは 1 回の再発と見なされます。 低悪性度神経膠腫の以前の治療を受けた患者の場合、高悪性度神経膠腫の外科的診断が最初の再発と見なされます

除外基準:

一般的な除外基準

• 治験実施計画書または試験手順を遵守できない（錠剤を飲み込めないなど）。
• -ベバシズマブまたはボリノスタットによる以前の治療。
• HDAC阻害剤特性を持つ抗けいれん薬であるバルプロ酸（VPA）を投与されている患者は、治療開始前に別の薬剤に切り替えられない限り、除外されます。 5日間のウォッシュアウト期間が必要です。 他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤による以前の治療に失敗した患者は除外されます。
• -被験者がインフォームドコンセントを提供することを妨げる深刻な病状、実験室の異常、または精神疾患。

• -臨床的に重大な検査室異常の存在を含む、患者が研究に参加する場合に許容できないリスクにさらされるか、研究からのデータを解釈する能力を混乱させる状態。 これらには以下が含まれます

  1. 既知の AIDS または C 型肝炎感染を含む活動性感染症 (持続性の発熱を含む)
  2. 毒性をあいまいにするか、危険なほど薬物代謝を変化させる疾患または状態
  3. 重篤な併発疾患（例： 症候性うっ血性心不全）。
• -現在、最近（この研究の最初の注入から4週間（28日）以内）、または実験的抗腫瘍薬研究（現在のもの以外）への参加を計画している。
• -他のがんの病歴がある患者（非黒色腫皮膚がんまたは子宮頸部または膀胱の上皮内がんを除く）、ただし、完全寛解で、その疾患のすべての治療を少なくとも3年間中止していない場合は不適格です。
• 脊椎疾患（転移）および/または軟髄膜疾患のある患者は研究に参加できません。

ベバシズマブ固有の除外基準

• -不十分に制御された高血圧（収縮期血圧> 140 mmHgおよび/または拡張期血圧> 90 mmHgとして定義）。
• 高血圧性脳症の既往歴。
• -ニューヨーク心臓協会 (NYHA) グレード II 以上のうっ血性心不全。
• -1日目前6か月以内の心筋梗塞または不安定狭心症の病歴。
• -Day1の6か月前までの脳卒中または一過性脳虚血発作の病歴。
• -1日目の前6か月以内の重大な血管疾患（例：大動脈瘤、外科的修復または最近の末梢動脈血栓症を必要とする）。
• -1日目の前1か月以内の喀血の病歴（エピソードごとに小さじ1/2杯以上の真っ赤な血液）。
• -出血素因または重大な凝固障害の証拠（治療的抗凝固療法がない場合）。
• -主要な外科的処置、開腹生検、または1日目の前28日以内の重大な外傷または研究の過程での主要な外科的処置の必要性の予測。 最近切除を受けた患者は、研究の外科的アームへの参加資格がありますが、セクション 4.9 のガイドラインに従います。
• -コア生検またはその他の軽度の外科的処置（血管アクセス装置の配置を除く）、1日目の前7日以内。
• -1日目の前6か月以内の腹部瘻または消化管穿孔の病歴。
• 深刻な、治癒していない創傷、活動性潰瘍、または未治療の骨折。

• 以下によって示されるタンパク尿：

  • -尿タンパク質：スクリーニング時のクレアチニン（UPC）比が1.0以上または
  • 2+以上のタンパク尿のための尿ディップスティック (ベースラインでディップスティック尿検査で2+以上のタンパク尿を有することが発見された患者は、24時間の尿収集を受け、24時間で1g以下のタンパク質を示さなければなりません資格を得る）。
• -ベバシズマブの任意の成分に対する既知の過敏症。
• 妊娠（妊娠検査陽性）または授乳中。 研究治療には、出産の可能性のある被験者における効果的な避妊手段（男性および女性）の使用が必要です。