Ensayo aleatorizado adaptativo de fase I/II de bevacizumab versus bevacizumab más vorinostat en adultos con glioblastoma recurrente

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Los pacientes serán incluidos en el estudio según los siguientes criterios.

• Los pacientes deben tener glioblastoma, gliosarcoma o glioma anaplásico probados histológicamente para ser elegibles para el componente de Fase I de este protocolo. Los gliomas anaplásicos incluyen astrocitoma anaplásico (AA), oligodendroglioma anaplásico (AO), oligoastrocitoma mixto anaplásico (AMO) o glioma maligno NOS (no especificado). Los pacientes serán elegibles si la histología original era un glioma de bajo grado y se realiza un diagnóstico histológico posterior de un glioma maligno. Solo los pacientes con glioblastoma o gliosarcoma recurrente probado histológicamente o por imágenes serán elegibles para el componente de Fase II. Oblea aceptable si se confirma la recurrencia.
• Todos los pacientes deben firmar un consentimiento informado indicando su conocimiento de la naturaleza de investigación de este estudio. Los pacientes deben haber firmado una autorización para la divulgación de su información de salud protegida.
• Los pacientes deben tener 18 años o más.
• Los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky (KPS) igual o superior a 60

• En el momento de la inscripción:

  • Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de la terapia anterior a una toxicidad de <grado 2 según la versión 4 de CTC (excepto la trombosis venosa profunda)

    1. 28 días de cualquier agente de investigación,
    2. 4 semanas (28 días) desde la terapia citotóxica previa,
    3. 2 semanas (14 días) desde vincristina,
    4. 6 semanas (42 días) de nitrosoureas,
    5. 3 semanas (21 días) desde la administración de procarbazina,
    6. mayor o igual a 1 semana (7 días) para agentes no citotóxicos, por ejemplo, interferón, tamoxifeno, talidomida, ácido cis-retinoico, etc. (el radiosensibilizador no cuenta).
• Los pacientes que reciben agentes anticancerígenos con fines no terapéuticos no relacionados con este estudio (como de forma prequirúrgica para obtener datos farmacológicos del agente) serán elegibles para participar en el estudio siempre que se hayan recuperado de los efectos tóxicos del agente, si los hubiere. Cualquier pregunta relacionada con la definición de agentes no citotóxicos debe dirigirse al presidente del estudio.
• Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea (RAN mayor o igual a 1.500/mm3, recuento de plaquetas mayor o igual a 100.000/mm3), función hepática adecuada (SGPT menor o igual a 3 veces el límite superior normal y fosfatasa alcalina menor mayor o igual a 2 veces el límite superior normal, bilirrubina total menor o igual a 1,5 mg/dl, serán elegibles los pacientes con niveles altos de bilirrubina relacionados con un diagnóstico conocido de hiperbilirrubinemia benigna (síndrome de Gilbert), y función renal adecuada (BUN menor o igual a 1,5 veces el normal institucional y Creatinina < 1,5 mg/dl) antes del registro. Estas pruebas deben realizarse dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.
• Los pacientes deben haber mostrado evidencia inequívoca de progresión del tumor según lo determinado por una resonancia magnética realizada antes del ingreso al estudio, que será revisada por el médico tratante para confirmar y documentar la recurrencia.

Los pacientes con terapia previa que incluyeron braquiterapia intersticial o radiocirugía estereotáctica deben tener confirmación de enfermedad progresiva verdadera en lugar de necrosis por radiación utilizando los estándares institucionales locales para tal determinación, incluidas imágenes avanzadas o cirugía.

• La resonancia magnética basal del estudio debe realizarse dentro de los 14 días (+ 3 días hábiles) antes del registro, pero antes de comenzar el tratamiento y con una dosis de esteroides que se ha mantenido estable o en disminución durante al menos 5 días. Si se aumenta la dosis de esteroides entre la fecha de obtención de imágenes y el registro (o en ese momento), se requiere una nueva resonancia magnética de referencia. Se debe utilizar el mismo tipo de exploración, es decir, resonancia magnética durante todo el período de tratamiento del protocolo para la medición del tumor.

• Los pacientes que se hayan sometido a una resección reciente de un tumor recurrente o progresivo serán elegibles siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

  1. Han transcurrido al menos 4 semanas (28 días) desde la fecha de la cirugía y los pacientes se han recuperado de los efectos de la cirugía.
  2. La enfermedad evaluable o medible después de la resección del glioma maligno recurrente no es obligatoria para la elegibilidad en el estudio.
  3. Para evaluar mejor la extensión de la enfermedad residual después de la operación, se debe realizar una resonancia magnética a más tardar 96 horas en el período postoperatorio inmediato o al menos 4 semanas después de la operación, dentro de los 14 días anteriores al registro. Si el escaneo de 96 horas es más de 14 días antes del registro, se debe repetir el escaneo. Si se aumenta la dosis de esteroides entre la fecha de obtención de imágenes y el registro, se requiere una nueva resonancia magnética inicial con una dosis estable de esteroides durante al menos 5 días.
• Los pacientes deben haber fracasado en la radioterapia previa y deben tener un intervalo mayor o igual a 12 semanas (84 días) desde la finalización de la radioterapia hasta el ingreso al estudio, excepto si hay evidencia inequívoca de recurrencia del tumor (como confirmación histológica o imágenes avanzadas). datos como la tomografía por emisión de positrones), en cuyo caso serán suficientes al menos 4 semanas (28 días) desde la finalización de la radioterapia.
• Los pacientes con terapia previa que incluyeron braquiterapia intersticial o radiocirugía estereotáctica deben tener confirmación de enfermedad progresiva verdadera en lugar de necrosis por radiación basada en PET o exploración con talio, espectroscopia de RM o documentación quirúrgica/patológica de la enfermedad.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo B-HCG negativa documentada dentro de los 14 días anteriores al registro. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas, no deben estar amamantando y deben practicar métodos anticonceptivos adecuados durante la duración del estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del medicamento del estudio. Las pacientes no deben estar embarazadas porque los estudios en animales muestran que bevacizumab y Vorinostat son teratogénicos.
• Los pacientes varones en tratamiento con Vorinostat deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante la duración del estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del medicamento del estudio.
• El paciente debe poder tolerar los procedimientos requeridos en este estudio, incluido el muestreo de sangre periódico, las evaluaciones relacionadas con el estudio y el manejo en la institución de tratamiento durante la duración del estudio.
• Los pacientes que reciben tratamiento con cualquier medicamento antiepiléptico excepto el ácido valproico (debido a su actividad inhibidora de HDAC) pueden incluirse en el estudio. Vorinostat no se metaboliza por el citocromo P450 3A4 (CYP 3A4); sin embargo, Vorinostat puede potencialmente suprimir la actividad de CYP 3A4. Por lo tanto, los pacientes deben ser tratados preferentemente con medicamentos antiepilépticos que no induzcan enzimas, aunque esto no es obligatorio. Si se utilizan fármacos antiepilépticos inductores de enzimas, se debe considerar la monitorización de estos niveles de fármacos, según lo considere clínicamente apropiado el médico tratante.
• Para la parte de la Fase II del estudio, los pacientes pueden haber recibido tratamiento por no más de 2 recaídas previas. No hay límite para la cantidad de recaídas para la parte de la fase I del estudio, siempre que se cumplan el estado funcional y otros criterios de elegibilidad para la inscripción. La recaída se define como la progresión después de la terapia inicial (es decir, radiación +/- quimioterapia si se usó como terapia inicial). Por lo tanto, la intención es que los pacientes no hayan tenido más de 3 terapias previas (inicial y tratamiento para 2 recaídas). Si el paciente se sometió a una resección quirúrgica por una enfermedad recidivante y no se instituyó una terapia contra el cáncer durante un máximo de 12 semanas, y el paciente se somete a otra resección quirúrgica, esto se considera una recaída. Para los pacientes que recibieron tratamiento previo para un glioma de bajo grado, el diagnóstico quirúrgico de un glioma de alto grado se considerará como la primera recaída.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Criterios generales de exclusión

• Incapacidad para cumplir con el protocolo o los procedimientos del estudio (por ejemplo, incapacidad para tragar tabletas).
• Tratamiento previo con bevacizumab o Vorinostat.
• Los pacientes que reciben ácido valproico (VPA), un fármaco anticonvulsivo con propiedades inhibidoras de HDAC, serán excluidos, a menos que se cambien a un agente alternativo antes de iniciar el tratamiento. Se requiere un período de lavado de 5 días. Se excluirán los pacientes en los que haya fracasado un tratamiento previo con otros inhibidores de la histona desacetilasa.
• Cualquier condición médica grave, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el sujeto brinde su consentimiento informado.

• Cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio clínicamente significativas, que coloque al paciente en un riesgo inaceptable si participara en el estudio o confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio. Estos incluirían

  1. Infección activa (incluyendo fiebre persistente) incluyendo infección conocida por SIDA o Hepatitis C
  2. Enfermedades o condiciones que oscurecen la toxicidad o alteran peligrosamente el metabolismo de los fármacos
  3. Enfermedad médica intercurrente grave (p. insuficiencia cardíaca congestiva sintomática).
• Actual, reciente (dentro de las 4 semanas (28 días) de la primera infusión de este estudio, o participación planificada en un estudio experimental de fármacos antitumorales (que no sea el actual).
• Los pacientes con antecedentes de cualquier otro cáncer (excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino o la vejiga), a menos que estén en remisión completa y sin tratamiento para esa enfermedad durante un mínimo de 3 años, no son elegibles.
• Los pacientes con enfermedad espinal (metástasis) y/o enfermedad leptomeníngea no podrán participar en el estudio.

Criterios de exclusión específicos de bevacizumab

• Hipertensión inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o presión arterial diastólica > 90 mmHg).
• Historia previa de encefalopatía hipertensiva.
• Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA).
• Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores al Día 1.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al Día 1.
• Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico, que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al Día 1.
• Antecedentes de hemoptisis (mayor o igual a 1/2 cucharadita de sangre roja brillante por episodio) en el mes anterior al Día 1.
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica).
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al Día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el transcurso del estudio. Los pacientes con resección reciente serán elegibles para ingresar en el brazo quirúrgico del estudio, pero seguirán las pautas de la sección 4.9.
• Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días anteriores al Día 1.
• Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal en los 6 meses anteriores al Día 1.
• Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada.

• Proteinuria demostrada por:

  • Proteína en orina: proporción de creatinina (UPC) mayor o igual a 1.0 en la selección O
  • Tira reactiva de orina para proteinuria mayor o igual a 2+ (los pacientes que tienen proteinuria mayor o igual a 2+ en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar menos de o igual a 1 g de proteína en 24 horas Ser elegible).
• Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de bevacizumab.
• Embarazo (prueba de embarazo positiva) o lactancia. Se requiere el uso de métodos anticonceptivos efectivos (hombres y mujeres) en sujetos en edad fértil para el tratamiento del estudio.