Fas I/II adaptiv randomiserad studie av bevacizumab kontra bevacizumab plus vorinostat hos vuxna med återkommande glioblastom

• INKLUSIONSKRITERIER:

Patienter kommer att inkluderas i studien utifrån följande kriterier.

• Patienter måste ha histologiskt bevisat glioblastom, gliosarkom eller anaplastiskt gliom för att vara berättigade till Fas I-komponenten i detta protokoll. Anaplastiska gliom inkluderar anaplastiskt astrocytom (AA), anaplastiskt oligodendrogliom (AO), anaplastiskt blandat oligoastrocytom (AMO) eller malignt gliom NOS (ej specificerat på annat sätt). Patienter kommer att vara berättigade om den ursprungliga histologin var låggradigt gliom och en efterföljande histologisk diagnos av ett malignt gliom görs. Endast patienter med histologiskt bevisat eller avbildande bevisat återkommande glioblastom eller gliosarkom kommer att vara berättigade till Fas II-komponenten. Wafer acceptabelt om återfall bekräftas.
• Alla patienter måste underteckna ett informerat samtycke som anger att de är medvetna om denna studies undersökningskaraktär. Patienter måste ha undertecknat ett tillstånd för att lämna ut sin skyddade hälsoinformation.
• Patienter måste vara 18 år eller äldre.
• Patienter måste ha en Karnofsky-prestationsstatus (KPS) lika med eller större än 60

• Vid tidpunkten för registrering:

  • Patienterna måste ha återhämtat sig från de toxiska effekterna av tidigare behandling till < grad 2 toxicitet enligt CTC version 4 (förutom djup ventrombos)

    1. 28 dagar från eventuellt undersökningsmedel,
    2. 4 veckor (28 dagar) från tidigare cellgiftsbehandling,
    3. 2 veckor (14 dagar) från vincristine,
    4. 6 veckor (42 dagar) från nitrosoureas,
    5. 3 veckor (21 dagar) från administrering av prokarbazin,
    6. mer än eller lika med 1 vecka (7 dagar) för icke-cytotoxiska medel, t.ex. interferon, tamoxifen, talidomid, cis-retinsyra, etc. (radiosensibiliserande medel räknas inte).
• Patienter som får anticancermedel för icke-terapeutiska ändamål som inte är relaterade till denna studie (såsom prekirurgiskt för att erhålla farmakologiska data för medlet) kommer att vara berättigade att delta i studien förutsatt att de har återhämtat sig från medlets eventuella toxiska effekter. Alla frågor relaterade till definitionen av icke-cytotoxiska medel ska ställas till studieordföranden.
• Patienterna måste ha adekvat benmärgsfunktion (ANC större än eller lika med 1 500/mm3, trombocytantal större än eller lika med 100 000/mm3), adekvat leverfunktion (SGPT mindre än eller lika med 3 gånger övre gränsen normalt och alkaliskt fosfatas mindre än eller lika med 2 gånger övre gränsen normal, total bilirubin mindre än eller lika med 1,5 mg/dl, patienter med höga bilirubinnivåer relaterade till känd diagnos av benign hyperbilirubinemi (Gilberts syndrom) kommer att vara berättigade ., och adekvat njurfunktion (BUN) mindre än eller lika med 1,5 gånger institutionell normal och kreatinin < 1,5 mg/dl) före registrering. Dessa tester måste utföras inom 14 dagar före registrering.
• Patienter måste ha visat otvetydiga bevis för tumörprogression som fastställts av en MR-skanning gjord före studiestart som kommer att granskas av den behandlande läkaren för att bekräfta och dokumentera återfall.

Patienter med tidigare behandling som inkluderade interstitiell brachyterapi eller stereotaktisk strålkirurgi måste ha bekräftelse på sann progressiv sjukdom snarare än strålningsnekros med hjälp av lokala institutionella standarder för sådan bestämning, inklusive avancerad bildbehandling eller kirurgi.

• Baslinjeundersökningen av MRT ska utföras inom 14 dagar (+ 3 arbetsdagar) före registrering men innan behandling påbörjas och på en steroiddos som har varit stabil eller minskande i minst 5 dagar. Om steroiddosen ökas mellan datum för bildtagning och registrering (eller vid den tidpunkten), krävs en ny baslinje-MRT. Samma typ av skanning, d.v.s. MRT måste användas under hela protokollbehandlingsperioden för tumörmätning.

• Patienter som nyligen har genomgått resektion av återkommande eller progressiv tumör kommer att vara berättigade så länge alla följande villkor gäller:

  1. Minst 4 veckor (28 dagar) har förflutit från operationsdatumet och patienterna har återhämtat sig från effekterna av operationen.
  2. Utvärderbar eller mätbar sjukdom efter resektion av återkommande malignt gliom är inte obligatoriskt för berättigande till studien.
  3. För att bäst bedöma omfattningen av kvarvarande sjukdom postoperativt bör en MRT göras senast 96 timmar under den omedelbara postoperativa perioden eller minst 4 veckor efter operationen, inom 14 dagar före registrering. Om 96-timmarsskanningen är mer än 14 dagar före registreringen måste skanningen upprepas. Om steroiddosen ökas mellan bildtagningsdatum och registrering krävs en ny baslinje-MRT på en stabil steroiddos i minst 5 dagar.
• Patienter måste ha misslyckats med tidigare strålbehandling och måste ha ett intervall på mer än eller lika med 12 veckor (84 dagar) från avslutad strålbehandling till studiestart förutom om det finns otvetydiga bevis för tumörrecidiv (såsom histologisk bekräftelse eller avancerad bildbehandling) data såsom PET-skanning) i vilket fall minst 4 veckor (28 dagar) från avslutad strålbehandling räcker.
• Patienter med tidigare behandling som inkluderade interstitiell brachyterapi eller stereotaktisk strålkirurgi måste ha bekräftelse på sann progressiv sjukdom snarare än strålningsnekros baserat på antingen PET- eller talliumskanning, MR-spektroskopi eller kirurgisk/patologisk dokumentation av sjukdomen.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt B-HCG-graviditetstest dokumenterat inom 14 dagar före registrering. Kvinnor i fertil ålder får inte vara gravida, får inte amma och måste använda adekvat preventivmedel under hela studien och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Patienter får inte vara gravida eftersom djurstudier visar att bevacizumab och Vorinostat är teratogena.
• Manliga patienter som behandlas med Vorinostat måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod under hela studien och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Patienten måste kunna tolerera de procedurer som krävs i denna studie, inklusive periodisk blodprovtagning, studierelaterade bedömningar och hantering på den behandlande institutionen under hela studien.
• Patienter som får behandling med något antiepileptiskt läkemedel förutom valproinsyra (på grund av dess HDAC-hämmande aktivitet) kan inkluderas i studien. Vorinostat metaboliseras inte av Cytokrom P450 3A4 (CYP 3A4); Vorinostat kan dock potentiellt hämma CYP 3A4-aktivitet. Därför bör patienterna helst behandlas med icke-enzyminducerande antiepileptika även om detta inte är obligatoriskt. Om enzyminducerande antiepileptika används, bör övervakning av dessa läkemedelsnivåer övervägas, vilket anses vara kliniskt lämpligt av den behandlande läkaren.
• För fas II-delen av studien kan patienter ha fått behandling för högst 2 tidigare skov. Det finns ingen gräns för antalet återfall för fas I-delen av studien förutsatt att funktionsstatus och andra behörighetskriterier för registrering är uppfyllda. Återfall definieras som progression efter initial behandling (dvs. strålning+/- cellgift om det användes som initial behandling). Avsikten är därför att patienter inte haft mer än 3 tidigare terapier (initial och behandling för 2 skov). Om patienten genomgått en kirurgisk resektion för skov och ingen anti-cancerbehandling inletts på upp till 12 veckor, och patienten genomgår ytterligare en kirurgisk resektion, anses detta som 1 skov. För patienter som tidigare haft behandling för ett låggradigt gliom kommer den kirurgiska diagnosen ett höggradigt gliom att betraktas som det första återfallet

EXKLUSIONS KRITERIER:

Allmänna uteslutningskriterier

• Oförmåga att följa protokoll eller studieprocedurer (till exempel oförmåga att svälja tabletter).
• Tidigare behandling med bevacizumab eller Vorinostat.
• Patienter som får valproinsyra (VPA), ett antikonvulsivt läkemedel med HDAC-hämmande egenskaper, kommer att uteslutas, såvida de inte byts till ett alternativt medel innan behandlingen påbörjas. En 5-dagars tvättperiod krävs. Patienter som har misslyckats med tidigare behandling med andra histon-deacetylashämmare kommer att exkluderas.
• Alla allvarliga medicinska tillstånd, laboratorieavvikelser eller psykiatrisk sjukdom som skulle hindra patienten från att ge informerat samtycke.

• Alla tillstånd, inklusive förekomsten av kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser, som utsätter patienten för en oacceptabel risk om han/hon skulle delta i studien eller förvirrar förmågan att tolka data från studien. Dessa skulle inkludera

  1. Aktiv infektion (inklusive ihållande feber) inklusive känd AIDS- eller hepatit C-infektion
  2. Sjukdomar eller tillstånd som döljer toxicitet eller farligt förändrar läkemedelsmetabolism
  3. Allvarlig interkurrent medicinsk sjukdom (t.ex. symtomatisk kongestiv hjärtsvikt).
• Pågående, nyligen (inom 4 veckor (28 dagar) efter den första infusionen av denna studie, eller planerat deltagande i en experimentell antitumörläkemedelsstudie (annan än den aktuella).
• Patienter med någon annan cancer i anamnesen (förutom icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen eller urinblåsan), såvida inte i fullständig remission och utanför all behandling för den sjukdomen under minst 3 år, är inte berättigade.
• Patienter med spinal sjukdom (metastaser) och/eller leptomeningeal sjukdom kommer inte att tillåtas i studien.

Bevacizumab-specifika uteslutningskriterier

• Otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck > 140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 90 mmHg).
• Tidigare historia av hypertensiv encefalopati.
• New York Heart Association (NYHA) grad II eller högre hjärtsvikt.
• Anamnes på hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före dag 1.
• Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före dag 1.
• Signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm, som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd perifer arteriell trombos) inom 6 månader före dag 1.
• Historik av hemoptys (mer än eller lika med 1/2 tesked ljusrött blod per episod) inom 1 månad före dag 1.
• Bevis på blödande diates eller signifikant koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering).
• Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före dag 1 eller förväntan om behov av större kirurgiskt ingrepp under studiens gång. Patienter som nyligen fått resektion kommer att vara berättigade till inträde i den kirurgiska delen av studien men kommer att följa riktlinjer som i avsnitt 4.9.
• Kärnbiopsi eller annat mindre kirurgiskt ingrepp, exklusive placering av en vaskulär åtkomstanordning, inom 7 dagar före dag 1.
• Anamnes på bukfistel eller perforation i mag-tarmkanalen inom 6 månader före dag 1.
• Allvarligt, icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur.

• Proteinuri som visas av:

  • Urinprotein: kreatinin (UPC) förhållande större än eller lika med 1,0 vid screening ELLER
  • Urinsticka för proteinuri större än eller lika med 2+ (patienter som upptäckts ha mer än eller lika med 2+ proteinuri vid mätsticksurinanalys vid baslinjen bör genomgå en 24-timmars urinuppsamling och måste visa mindre än eller lika med 1g protein på 24 timmar att vara berättigad).
• Känd överkänslighet mot någon komponent i bevacizumab.
• Graviditet (positivt graviditetstest) eller amning. Användning av effektiva preventivmedel (män och kvinnor) hos försökspersoner i fertil ålder krävs för studiebehandling.