Faza I/II adaptacyjne randomizowane badanie bewacyzumabu w porównaniu z bewacyzumabem plus worinostatem u dorosłych z nawracającym glejakiem

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

Pacjenci zostaną włączeni do badania na podstawie następujących kryteriów.

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie glejaka wielopostaciowego, glejakakomięsaka lub glejaka anaplastycznego, aby kwalifikować się do komponentu fazy I niniejszego protokołu. Glejaki anaplastyczne obejmują gwiaździaka anaplastycznego (AA), skąpodrzewiaka anaplastycznego (AO), skąpodrzewiakogwiaździaka anaplastycznego mieszanego (AMO) lub glejaka złośliwego BNO (nie określono inaczej). Pacjenci będą kwalifikować się, jeśli pierwotnym histologicznie był glejak o niskim stopniu złośliwości, a później zostanie postawiona histologiczna diagnoza glejaka złośliwego. Tylko pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub obrazowo nawrotowym glejakiem wielopostaciowym lub glejakomięsakiem będą kwalifikować się do komponentu fazy II. Opłatek akceptowalny, jeśli nawrót zostanie potwierdzony.
• Wszyscy pacjenci muszą podpisać świadomą zgodę, wskazując, że są świadomi eksperymentalnego charakteru tego badania. Pacjenci muszą mieć podpisaną zgodę na ujawnienie ich chronionych informacji zdrowotnych.
• Pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat.
• Pacjenci muszą mieć status sprawności Karnofsky'ego (KPS) równy lub wyższy niż 60

• W momencie rejestracji:

  • Pacjenci musieli ustąpić po toksycznych skutkach wcześniejszej terapii do poziomu toksyczności < 2 stopnia zgodnie z wersją 4 CTC (z wyjątkiem zakrzepicy żył głębokich)

    1. 28 dni od dowolnego agenta śledczego,
    2. 4 tygodnie (28 dni) od wcześniejszej terapii cytotoksycznej,
    3. 2 tygodnie (14 dni) od winkrystyny,
    4. 6 tygodni (42 dni) od nitrozomoczników,
    5. 3 tygodnie (21 dni) od podania prokarbazyny,
    6. większy lub równy 1 tydzień (7 dni) dla środków niecytotoksycznych, np. interferonu, tamoksyfenu, talidomidu, kwasu cis-retinowego itp. (radiouczulacz nie jest wliczany).
• Pacjenci otrzymujący leki przeciwnowotworowe w celach niezwiązanych z tym badaniem (np. przed zabiegiem chirurgicznym w celu uzyskania danych farmakologicznych dotyczących środka) będą kwalifikować się do udziału w badaniu, pod warunkiem, że wyleczyli się z ewentualnych toksycznych skutków działania środka. Wszelkie pytania związane z definicją czynników niecytotoksycznych należy kierować do Kierownika Studiów.
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego (ANC większa lub równa 1500/mm3, liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mm3), prawidłową czynność wątroby (SGPT mniejszy lub równy 3-krotności górnej granicy normy i aktywność fosfatazy alkalicznej mniejsza niż co najmniej 2-krotność górnej granicy normy, bilirubina całkowita mniejsza lub równa 1,5 mg/dl, Pacjenci z wysokim poziomem bilirubiny związanym ze znanym rozpoznaniem łagodnej hiperbilirubinemii (zespół Gilberta) będą kwalifikowani, oraz z prawidłową czynnością nerek (BUN mniejszy lub równy 1,5-krotności normy instytucjonalnej i kreatyniny < 1,5 mg/dl) przed rejestracją. Testy te należy wykonać w ciągu 14 dni przed rejestracją.
• Pacjenci muszą wykazać się jednoznacznymi dowodami na progresję nowotworu, jak określono w badaniu MRI wykonanym przed włączeniem do badania, które zostanie ocenione przez lekarza prowadzącego w celu potwierdzenia i udokumentowania nawrotu.

Pacjenci poddani wcześniejszej terapii, która obejmowała brachyterapię śródmiąższową lub radiochirurgię stereotaktyczną, muszą mieć potwierdzenie rzeczywistej progresji choroby, a nie martwicy popromiennej, przy użyciu lokalnych standardów instytucjonalnych dotyczących takiego określenia, w tym zaawansowanego obrazowania lub zabiegu chirurgicznego.

• Wyjściowe badanie MRI należy wykonać w ciągu 14 dni (+ 3 dni robocze) przed rejestracją, ale przed rozpoczęciem leczenia i przy dawce steroidu, która była stabilna lub zmniejszała się przez co najmniej 5 dni. Jeśli dawka sterydów zostanie zwiększona między datą obrazowania a rejestracją (lub w tym czasie), wymagane jest nowe wyjściowe MRI. Ten sam typ skanu, tj. MRI, musi być stosowany przez cały okres leczenia protokołem do pomiaru guza.

• Pacjenci, którzy niedawno przeszli resekcję nawrotu lub progresji nowotworu, będą kwalifikować się, o ile będą spełnione wszystkie poniższe warunki:

  1. Od daty operacji upłynęły co najmniej 4 tygodnie (28 dni) i pacjenci wyzdrowieli ze skutków operacji.
  2. Oceniona lub mierzalna choroba po resekcji nawracającego glejaka złośliwego nie jest wymagana do zakwalifikowania do badania.
  3. Aby jak najlepiej ocenić rozległość choroby resztkowej po operacji, MRI należy wykonać nie później niż 96 godzin w bezpośrednim okresie pooperacyjnym lub co najmniej 4 tygodnie po operacji, w ciągu 14 dni przed rejestracją. Jeśli 96-godzinne skanowanie przypada na więcej niż 14 dni przed rejestracją, skanowanie należy powtórzyć. Jeśli dawka steroidu zostanie zwiększona między datą obrazowania a rejestracją, wymagane jest nowe wyjściowe MRI przy stabilnej dawce steroidu przez co najmniej 5 dni.
• U pacjentów, u których wcześniejsza radioterapia zakończyła się niepowodzeniem, a od zakończenia radioterapii do włączenia do badania upłynął okres co najmniej 12 tygodni (84 dni), chyba że istnieją jednoznaczne dowody nawrotu guza (takie jak potwierdzenie histologiczne lub zaawansowane badania obrazowe) dane, takie jak skan PET), w którym to przypadku wystarczą co najmniej 4 tygodnie (28 dni) od zakończenia radioterapii.
• Pacjenci poddani wcześniejszej terapii, która obejmowała brachyterapię śródmiąższową lub radiochirurgię stereotaktyczną, muszą mieć potwierdzenie rzeczywistej progresji choroby, a nie martwicy popromiennej, na podstawie badania PET lub talu, spektroskopii MR lub chirurgicznej/patologicznej dokumentacji choroby.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć udokumentowany ujemny wynik testu ciążowego B-HCG w ciągu 14 dni przed rejestracją. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży, nie mogą karmić piersią i muszą stosować odpowiednią antykoncepcję w czasie trwania badania i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentkom nie wolno być w ciąży, ponieważ badania na zwierzętach wykazały, że bewacyzumab i worinostat mają działanie teratogenne.
• Pacjenci płci męskiej leczeni Vorinostatem muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji podczas trwania badania i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Pacjent musi być w stanie tolerować procedury wymagane w tym badaniu, w tym okresowe pobieranie krwi, oceny związane z badaniem i opiekę w instytucji prowadzącej przez cały czas trwania badania.
• Do badania mogą zostać włączeni pacjenci otrzymujący leki przeciwpadaczkowe z wyjątkiem kwasu walproinowego (ze względu na jego działanie hamujące HDAC). Worinostat nie jest metabolizowany przez cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4); jednakże Vorinostat może potencjalnie hamować aktywność CYP 3A4. Dlatego pacjenci powinni być leczeni lekami przeciwpadaczkowymi nieindukującymi enzymów, chociaż nie jest to obowiązkowe. Jeśli stosowane są leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy, należy rozważyć monitorowanie stężenia tych leków, jeśli lekarz prowadzący uzna to za właściwe klinicznie.
• W przypadku fazy II badania pacjenci mogli być leczeni z powodu nie więcej niż 2 wcześniejszych nawrotów. Nie ma ograniczeń co do liczby nawrotów w fazie I części badania, pod warunkiem spełnienia stanu funkcjonalnego i innych kryteriów kwalifikujących do włączenia. Nawrót definiuje się jako postęp po początkowej terapii (tj. promieniowanie +/- chemia, jeśli to było używane jako początkowa terapia). Celem jest zatem, aby pacjenci mieli nie więcej niż 3 wcześniejsze terapie (początkowe i leczenie 2 nawrotów). Jeśli pacjent miał resekcję chirurgiczną z powodu nawrotu choroby i nie zastosowano leczenia przeciwnowotworowego przez okres do 12 tygodni, a pacjent przechodzi kolejną resekcję chirurgiczną, uważa się to za 1 nawrót. W przypadku pacjentów, u których wcześniej leczono glejaka o niskim stopniu złośliwości, chirurgiczne rozpoznanie glejaka o wysokim stopniu złośliwości będzie uważane za pierwszy nawrót

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

Ogólne kryteria wykluczenia

• Niezdolność do przestrzegania protokołu lub procedur badania (na przykład niezdolność do połykania tabletek).
• Wcześniejsze leczenie bewacyzumabem lub worinostatem.
• Pacjenci otrzymujący kwas walproinowy (VPA), lek przeciwdrgawkowy o właściwościach inhibitora HDAC, zostaną wykluczeni, chyba że przed rozpoczęciem leczenia zostaną przestawieni na lek alternatywny. Wymagany jest 5-dniowy okres wymywania. Pacjenci, u których nie powiodło się wcześniejsze leczenie innymi inhibitorami deacetylazy histonowej, zostaną wykluczeni.
• Każdy poważny stan medyczny, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub choroba psychiczna, które uniemożliwiają podmiotowi wyrażenie świadomej zgody.

• Każdy stan, w tym obecność klinicznie istotnych nieprawidłowości laboratoryjnych, który naraża pacjenta na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby uczestniczyć w badaniu, lub utrudnia interpretację danych z badania. Obejmowałyby one m.in

  1. Aktywna infekcja (w tym uporczywa gorączka), w tym znana infekcja AIDS lub wirusowe zapalenie wątroby typu C
  2. Choroby lub stany, które przesłaniają toksyczność lub niebezpiecznie zmieniają metabolizm leków
  3. Poważna współistniejąca choroba medyczna (np. objawowa zastoinowa niewydolność serca).
• Obecny, niedawny (w ciągu 4 tygodni (28 dni) od pierwszego wlewu w tym badaniu lub planowany udział w eksperymentalnym badaniu leku przeciwnowotworowego (innym niż obecne).
• Pacjenci, u których w przeszłości występował jakikolwiek inny nowotwór (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry lub raka in situ szyjki macicy lub pęcherza moczowego), chyba że są w całkowitej remisji i są odłączeni od wszelkiej terapii tej choroby przez co najmniej 3 lata, nie kwalifikują się.
• Pacjenci z chorobą kręgosłupa (przerzuty) i/lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych nie zostaną dopuszczeni do badania.

Kryteria wykluczenia specyficzne dla bewacyzumabu

• Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mmHg).
• Wcześniejsza historia encefalopatii nadciśnieniowej.
• Zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association (NYHA).
• Historia zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu 6 miesięcy przed dniem 1.
• Historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem.
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem.
• Historia krwioplucia (większa lub równa 1/2 łyżeczki jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca przed Dniem 1.
• Dowody skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii (w przypadku braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego).
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed Dniem 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania. Pacjenci po niedawnej resekcji będą kwalifikować się do włączenia do grupy chirurgicznej badania, ale będą przestrzegać wytycznych podanych w punkcie 4.9.
• Biopsja gruboigłowa lub inny drobny zabieg chirurgiczny, z wyłączeniem założenia urządzenia do dostępu naczyniowego, w ciągu 7 dni przed Dniem 1.
• Historia przetoki brzusznej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed dniem 1.
• Poważna, niegojąca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości.

• Białkomocz objawiający się:

  • Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPC) większy lub równy 1,0 w badaniu przesiewowym LUB
  • Test paskowy moczu na białkomocz większy lub równy 2+ (pacjenci, u których stwierdzono białkomocz większy lub równy 2+ w badaniu paskowym na początku badania moczu, powinni przejść 24-godzinną zbiórkę moczu i muszą wykazać mniej niż lub równo 1 g białka w ciągu 24 godzin kwalifikować się).
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik bewacyzumabu.
• Ciąża (pozytywny test ciążowy) lub laktacja. Stosowanie skutecznych środków antykoncepcji (mężczyzn i kobiet) u osób w wieku rozrodczym jest wymagane w przypadku leczenia w ramach badania.