Adaptivní randomizovaná studie fáze I/II s bevacizumabem versus bevacizumab plus vorinostat u dospělých s recidivujícím glioblastomem

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Pacienti budou zařazeni do studie na základě následujících kritérií.

• Pacienti musí mít histologicky prokázaný glioblastom, gliosarkom nebo anaplastický gliom, aby byli způsobilí pro složku fáze I tohoto protokolu. Anaplastické gliomy zahrnují anaplastický astrocytom (AA), anaplastický oligodendrogliom (AO), anaplastický smíšený oligoastrocytom (AMO) nebo maligní gliom NOS (jinak nespecifikováno). Pacienti budou vhodní, pokud původní histologie byl gliom nízkého stupně a byla provedena následná histologická diagnóza maligního gliomu. Pouze pacienti s histologicky prokázaným nebo zobrazovacím vyšetřením prokázaným recidivujícím glioblastomem nebo gliosarkomem budou způsobilí pro složku fáze II. Oplatka je přijatelná, pokud se potvrdí opakování.
• Všichni pacienti musí podepsat informovaný souhlas, který uvádí, že si jsou vědomi vyšetřovací povahy této studie. Pacienti musí podepsat povolení k vydání svých chráněných zdravotních informací.
• Pacienti musí být starší 18 let.
• Pacienti musí mít Karnofského výkonnostní stav (KPS) rovný nebo vyšší než 60

• V době registrace:

  • Pacienti se musí zotavit z toxických účinků předchozí léčby na toxicitu < stupeň 2 podle CTC verze 4 (kromě hluboké žilní trombózy)

    1. 28 dní od jakéhokoli vyšetřujícího agenta,
    2. 4 týdny (28 dní) od předchozí cytotoxické léčby,
    3. 2 týdny (14 dní) od vinkristinu,
    4. 6 týdnů (42 dní) od nitrosomočovin,
    5. 3 týdny (21 dní) od podání prokarbazinu,
    6. větší nebo rovno 1 týdnu (7 dnů) pro necytotoxická činidla, např. interferon, tamoxifen, thalidomid, kyselina cis-retinová atd. (radiosenzibilizátor se nepočítá).
• Pacienti, kteří dostávají protirakovinná činidla pro neterapeutické účely nesouvisející s touto studií (jako například předchirurgické pro získání farmakologických dat pro činidlo), budou způsobilí vstoupit do studie za předpokladu, že se zotavili z případných toxických účinků činidla. Jakékoli otázky týkající se definice necytotoxických látek by měly být směrovány na vedoucího studie.
• Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně (ANC větší nebo roven 1 500/mm3, počet krevních destiček větší nebo roven 100 000/mm3), adekvátní jaterní funkce (SGPT menší nebo rovný 3násobku horní hranice normálu a alkalická fosfatáza méně než nebo rovný dvojnásobku horní hranice normálu, celkový bilirubin nižší než nebo rovný 1,5 mg/dl, Pacienti s vysokými hladinami bilirubinu souvisejícími se známou diagnózou benigní hyperbilirubinémie (Gilbertův syndrom) budou způsobilí., a adekvátní renální funkce (BUN nižší nebo rovný 1,5násobku ústavní normy a kreatininu < 1,5 mg/dl) před registrací. Tyto testy musí být provedeny do 14 dnů před registrací.
• Pacienti musí prokázat jednoznačný důkaz progrese nádoru, jak bylo stanoveno skenem magnetickou rezonancí provedeným před vstupem do studie, který bude přezkoumán ošetřujícím lékařem, aby potvrdil a zdokumentoval recidivu.

Pacienti s předchozí terapií, která zahrnovala intersticiální brachyterapii nebo stereotaktickou radiochirurgii, musí mít potvrzeno skutečné progresivní onemocnění spíše než radiační nekrózu pomocí místních institucionálních standardů pro takové stanovení, včetně pokročilého zobrazování nebo chirurgického zákroku.

• Základní vyšetření magnetickou rezonancí ve studii by mělo být provedeno do 14 dnů (+ 3 pracovní dny) před registrací, ale před zahájením léčby a na dávce steroidů, která je stabilní nebo klesající po dobu alespoň 5 dnů. Pokud je dávka steroidů zvýšena mezi datem zobrazení a registrací (nebo v té době), je vyžadována nová výchozí MRI. Stejný typ skenování, tj. MRI, se musí používat po celou dobu protokolární léčby pro měření nádoru.

• Pacienti, kteří nedávno podstoupili resekci recidivujícího nebo progresivního nádoru, budou způsobilí, pokud budou splněny všechny následující podmínky:

  1. Od data operace uplynuly alespoň 4 týdny (28 dní) a pacienti se zotavili z účinků operace.
  2. Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění po resekci rekurentního maligního gliomu není povinné pro zařazení do studie.
  3. K nejlepšímu posouzení rozsahu reziduálního onemocnění po operaci by MRI mělo být provedeno nejpozději 96 hodin v bezprostředním pooperačním období nebo alespoň 4 týdny po operaci, během 14 dnů před registrací. Pokud je 96hodinový sken před registrací více než 14 dní, je nutné skenování opakovat. Pokud se dávka steroidů mezi datem zobrazení a registrací zvýší, je vyžadována nová výchozí MRI při stabilní dávce steroidů po dobu alespoň 5 dnů.
• Pacienti musí mít neúspěšnou předchozí radiační terapii a musí mít interval větší nebo rovný 12 týdnům (84 dnům) od dokončení radiační terapie do vstupu do studie, s výjimkou případů, kdy existuje jednoznačný důkaz pro recidivu nádoru (jako je histologické potvrzení nebo pokročilé zobrazování data, jako je PET sken), v takovém případě postačí alespoň 4 týdny (28 dní) od dokončení radiační terapie.
• Pacienti s předchozí terapií, která zahrnovala intersticiální brachyterapii nebo stereotaktickou radiochirurgii, musí mít potvrzení skutečného progresivního onemocnění spíše než radiační nekrózy na základě buď PET nebo Thaliového skenování, MR spektroskopie nebo chirurgické/patologické dokumentace onemocnění.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test na B-HCG doložen do 14 dnů před registrací. Ženy ve fertilním věku nesmějí být těhotné, nesmí kojit a musí používat vhodnou antikoncepci po dobu trvání studie a 30 dnů po poslední dávce studovaného léku. Pacientky nesmějí být těhotné, protože studie na zvířatech ukazují, že bevacizumab a vorinostat jsou teratogenní.
• Mužští pacienti léčení přípravkem Vorinostat musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce po dobu trvání studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Pacient musí být schopen tolerovat postupy požadované v této studii, včetně pravidelných odběrů krve, hodnocení souvisejících se studií a řízení v ošetřující instituci po dobu trvání studie.
• Do studie mohou být zahrnuti pacienti léčení jakýmikoli antiepileptiky kromě kyseliny valproové (kvůli její inhibiční aktivitě HDAC). Vorinostat není metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP 3A4); Vorinostat však může potenciálně potlačit aktivitu CYP 3A4. Pacienti by proto měli být přednostně léčeni neenzymy indukujícími antiepileptiky, i když to není povinné. Pokud se používají antiepileptika indukující enzymy, je třeba zvážit monitorování hladin těchto léků, pokud to ošetřující lékař považuje za klinicky vhodné.
• V části studie fáze II mohli pacienti podstoupit léčbu ne více než 2 předchozí relapsy. Neexistuje žádný limit na počet relapsů pro část fáze I studie za předpokladu, že jsou splněny funkční stav a další kritéria způsobilosti pro zařazení. Relaps je definován jako progrese po počáteční terapii (tj. záření +/- chemo, pokud bylo použito jako počáteční terapie). Záměrem proto je, aby pacienti neměli více než 3 předchozí terapie (počáteční a léčba 2 recidiv). Pokud u pacienta byla provedena chirurgická resekce pro relaps onemocnění a nebyla nasazena protinádorová léčba po dobu až 12 týdnů a pacient podstoupí další chirurgickou resekci, považuje se to za 1 relaps. U pacientů, kteří měli předchozí léčbu gliomu nízkého stupně, bude chirurgická diagnóza gliomu vysokého stupně považována za první relaps

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Obecná kritéria vyloučení

• Neschopnost dodržet protokol nebo studijní postupy (například neschopnost spolknout tablety).
• Předchozí léčba bevacizumabem nebo Vorinostatem.
• Pacienti užívající kyselinu valproovou (VPA), antikonvulzivní lék s vlastnostmi inhibitoru HDAC, budou vyloučeni, pokud nebudou převedeni na alternativní látku před zahájením léčby. Vyžaduje se 5denní vymývací období. Pacienti, u kterých selhala předchozí léčba jinými inhibitory histondeacetylázy, budou vyloučeni.
• Jakýkoli vážný zdravotní stav, laboratorní abnormalita nebo psychiatrické onemocnění, které by subjektu bránilo poskytnout informovaný souhlas.

• Jakýkoli stav, včetně přítomnosti klinicky významných laboratorních abnormalit, který pacienta vystavuje nepřijatelnému riziku, pokud by se měl účastnit studie, nebo omezuje schopnost interpretovat data ze studie. Tyto by zahrnovaly

  1. Aktivní infekce (včetně přetrvávající horečky) včetně známé infekce AIDS nebo hepatitidy C
  2. Nemoci nebo stavy, které zakrývají toxicitu nebo nebezpečně mění metabolismus léků
  3. Závažné interkurentní onemocnění (např. symptomatické městnavé srdeční selhání).
• Aktuální, nedávná (do 4 týdnů (28 dní) od první infuze této studie nebo plánovaná účast v experimentální studii protinádorových léků (jiné než aktuální).
• Pacienti s anamnézou jakékoli jiné rakoviny (kromě nemelanomové rakoviny kůže nebo karcinomu in-situ děložního čípku nebo močového měchýře), pokud nejsou v úplné remisi a bez jakékoli léčby tohoto onemocnění po dobu minimálně 3 let, nejsou způsobilí.
• Pacienti s onemocněním páteře (metastázy) a/nebo leptomeningeálním onemocněním nebudou do studie povoleni.

Kritéria vyloučení specifická pro bevacizumab

• Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg).
• Hypertenzní encefalopatie v anamnéze.
• New York Heart Association (NYHA) II. nebo vyšší městnavé srdeční selhání.
• Anamnéza infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před 1. dnem.
• Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před 1. dnem.
• Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před 1. dnem.
• Anamnéza hemoptýzy (větší nebo rovna 1/2 čajové lžičky jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce před 1. dnem.
• Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace).
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před 1. dnem nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie. Pacienti s nedávnou resekcí budou způsobilí pro vstup do chirurgické větve studie, ale budou se řídit pokyny uvedenými v části 4.9.
• Základní biopsie nebo jiný menší chirurgický zákrok, s výjimkou umístění zařízení pro cévní přístup, během 7 dnů před 1. dnem.
• Anamnéza břišní píštěle nebo gastrointestinální perforace během 6 měsíců před 1. dnem.
• Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti.

• Proteinurie, jak se projevuje:

  • Poměr proteinu v moči: kreatininu (UPC) větší nebo roven 1,0 při screeningu NEBO
  • Měrka moči pro proteinurii větší nebo rovnou 2+ (pacienti, u kterých byla při analýze moči pomocí měrky na začátku zjištěna proteinurie větší nebo rovnou 2+, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat méně než 1 g bílkovin za 24 hodin být způsobilý).
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku bevacizumabu.
• Těhotenství (pozitivní těhotenský test) nebo laktace. Pro studijní léčbu je vyžadováno použití účinných prostředků antikoncepce (muži i ženy) u osob ve fertilním věku.