Fase I/II adaptivt randomiseret forsøg med Bevacizumab versus Bevacizumab Plus Vorinostat hos voksne med tilbagevendende glioblastom

• INKLUSIONSKRITERIER:

Patienter vil blive inkluderet i undersøgelsen ud fra følgende kriterier.

• Patienter skal have histologisk dokumenteret glioblastom, gliosarkom eller anaplastisk gliom for at være berettiget til fase I-komponenten i denne protokol. Anaplastiske gliomer omfatter anaplastisk astrocytom (AA), anaplastisk oligodendrogliom (AO), anaplastisk blandet oligoastrocytom (AMO) eller malignt gliom NOS (ikke andet specificeret). Patienter vil være berettigede, hvis den oprindelige histologi var lavgradigt gliom, og der stilles en efterfølgende histologisk diagnose af et malignt gliom. Kun patienter med histologisk påvist eller billeddiagnostisk påvist tilbagevendende glioblastom eller gliosarkom vil være berettiget til fase II-komponenten. Wafer acceptabel, hvis gentagelse er bekræftet.
• Alle patienter skal underskrive et informeret samtykke, der angiver deres bevidsthed om undersøgelsens karakter af denne undersøgelse. Patienter skal have underskrevet en tilladelse til udlevering af deres beskyttede helbredsoplysninger.
• Patienter skal være 18 år eller ældre.
• Patienter skal have en Karnofsky-ydelsesstatus (KPS) lig med eller større end 60

• På tidspunktet for tilmelding:

  • Patienterne skal være kommet sig over de toksiske virkninger af tidligere behandling til < grad 2 toksicitet pr. CTC version 4 (undtagen dyb venetrombose)

    1. 28 dage fra ethvert forsøgsmiddel,
    2. 4 uger (28 dage) fra tidligere cytotoksisk behandling,
    3. 2 uger (14 dage) fra vincristine,
    4. 6 uger (42 dage) fra nitrosoureas,
    5. 3 uger (21 dage) fra administration af procarbazin,
    6. større end eller lig med 1 uge (7 dage) for ikke-cytotoksiske midler, f.eks. interferon, tamoxifen, thalidomid, cis-retinsyre osv. (radiosensibilisator tæller ikke med).
• Patienter, der modtager anticancermidler til ikke-terapeutiske formål, som ikke er relateret til denne undersøgelse (såsom prækirurgisk til indhentning af farmakologiske data for midlet), vil være berettiget til at deltage i undersøgelsen, forudsat at de er kommet sig over midlets eventuelle toksiske virkninger. Eventuelle spørgsmål vedrørende definitionen af ​​ikke-cytotoksiske midler skal rettes til studielederen.
• Patienterne skal have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (ANC større end eller lig med 1.500/mm3, trombocyttal større end eller lig med 100.000/mm3), tilstrækkelig leverfunktion (SGPT mindre end eller lig med 3 gange øvre grænse normal og alkalisk fosfatase mindre end eller lig med 2 gange øvre grænse normal, total bilirubin mindre end eller lig med 1,5 mg/dl, Patienter med høje bilirubinniveauer relateret til kendt diagnose af benign hyperbilirubinæmi (Gilberts syndrom) vil være berettiget ., og tilstrækkelig nyrefunktion (BUN) mindre end eller lig med 1,5 gange institutionel normal og kreatinin < 1,5 mg/dl) før registrering. Disse tests skal udføres inden for 14 dage før registrering.
• Patienter skal have vist utvetydig evidens for tumorprogression som bestemt ved en MR-scanning foretaget før studiestart, som vil blive gennemgået af den behandlende læge for at bekræfte og dokumentere tilbagefald.

Patienter med tidligere behandling, der omfattede interstitiel brachyterapi eller stereotaktisk strålekirurgi, skal have bekræftelse af ægte progressiv sygdom i stedet for strålingsnekrose ved brug af de lokale institutionelle standarder for en sådan bestemmelse, herunder avanceret billeddannelse eller kirurgi.

• Baseline-MRI-scanningen skal udføres inden for 14 dage (+ 3 arbejdsdage) før registrering, men før behandlingsstart og på en steroiddosis, der har været stabil eller faldende i mindst 5 dage. Hvis steroiddosis øges mellem billeddannelsesdatoen og registreringen (eller på det tidspunkt), er en ny baseline MR påkrævet. Den samme type scanning, dvs. MR, skal bruges i hele protokolbehandlingsperioden til tumormåling.

• Patienter, der for nylig har gennemgået resektion af tilbagevendende eller fremadskridende tumor, vil være berettigede, så længe alle følgende betingelser gælder:

  1. Der er gået mindst 4 uger (28 dage) fra operationsdatoen, og patienterne er kommet sig over virkningerne af operationen.
  2. Evaluerbar eller målbar sygdom efter resektion af recidiverende malignt gliom er ikke påkrævet for at blive berettiget til undersøgelsen.
  3. For bedst at vurdere omfanget af resterende sygdom postoperativt, bør en MR foretages senest 96 timer i den umiddelbare postoperative periode eller mindst 4 uger postoperativt, inden for 14 dage før registrering. Hvis 96-timers scanningen er mere end 14 dage før registrering, skal scanningen gentages. Hvis steroiddosis øges mellem billeddiagnostik og registreringsdato, kræves en ny baseline MR på en stabil steroiddosis i mindst 5 dage.
• Patienter skal have svigtet tidligere strålebehandling og skal have et interval på mere end eller lig med 12 uger (84 dage) fra afslutningen af ​​strålebehandlingen til studiestart, undtagen hvis der er utvetydige beviser for tumortilbagefald (såsom histologisk bekræftelse eller avanceret billeddannelse). data såsom PET-scanning), i hvilket tilfælde mindst 4 uger (28 dage) fra afslutning af strålebehandling vil være tilstrækkeligt.
• Patienter med tidligere behandling, der inkluderede interstitiel brachyterapi eller stereotaktisk strålekirurgi, skal have bekræftelse af ægte progressiv sygdom frem for strålingsnekrose baseret på enten PET- eller Thallium-scanning, MR-spektroskopi eller kirurgisk/patologisk dokumentation af sygdom.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ B-HCG-graviditetstest dokumenteret inden for 14 dage før registrering. Kvinder i den fødedygtige alder må ikke være gravide, må ikke amme og skal praktisere tilstrækkelig prævention i hele undersøgelsens varighed og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Patienter må ikke være gravide, fordi dyreforsøg viser, at bevacizumab og Vorinostat er teratogene.
• Mandlige patienter i behandling med Vorinostat skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed og i 30 dage efter den sidste dosis undersøgelsesmedicin.
• Patienten skal være i stand til at tolerere de procedurer, der kræves i denne undersøgelse, herunder periodisk blodprøvetagning, undersøgelsesrelaterede vurderinger og ledelse på den behandlende institution i hele undersøgelsens varighed.
• Patienter, der modtager behandling med enhver antiepileptisk medicin undtagen valproinsyre (på grund af dens HDAC-hæmmende aktivitet), kan inkluderes i undersøgelsen. Vorinostat metaboliseres ikke af Cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4); Vorinostat kan dog potentielt undertrykke CYP 3A4-aktivitet. Patienter bør derfor helst behandles med ikke-enzym-inducerende antiepileptiske lægemidler, selvom dette ikke er obligatorisk. Hvis der anvendes enzyminducerende antiepileptika, bør monitorering af disse lægemiddelniveauer overvejes, som den behandlende læge anser for at være klinisk passende.
• For fase II-delen af ​​undersøgelsen kan patienter ikke have haft behandling for mere end 2 tidligere tilbagefald. Der er ingen grænse for antallet af tilbagefald for fase I-delen af ​​undersøgelsen, forudsat at den funktionelle status og andre berettigelseskriterier for tilmelding er opfyldt. Tilbagefald er defineret som progression efter indledende behandling (dvs. stråling+/- kemo, hvis det blev brugt som indledende behandling). Hensigten er derfor, at patienterne ikke har haft mere end 3 tidligere behandlinger (initial og behandling for 2 tilbagefald). Hvis patienten har fået foretaget en kirurgisk resektion for recidiverende sygdom, og der ikke er iværksat anti-kræftbehandling i op til 12 uger, og patienten gennemgår endnu en kirurgisk resektion, betragtes dette som 1 recidiv. For patienter, der tidligere har haft behandling for et lavgradigt gliom, vil den kirurgiske diagnose af et højgradigt gliom blive betragtet som det første tilbagefald

EXKLUSIONSKRITERIER:

Generelle udelukkelseskriterier

• Manglende evne til at overholde protokol eller undersøgelsesprocedurer (for eksempel manglende evne til at sluge tabletter).
• Forudgående behandling med bevacizumab eller Vorinostat.
• Patienter, der får valproinsyre (VPA), et antikonvulsivt lægemiddel med HDAC-hæmmeregenskaber, vil blive udelukket, medmindre de skiftes til et alternativt middel før behandlingsstart. En 5-dages udvaskningsperiode er påkrævet. Patienter, der har svigtet tidligere behandling med andre histon-deacetylasehæmmere, vil blive udelukket.
• Enhver alvorlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre forsøgspersonen i at give informeret samtykke.

• Enhver tilstand, inklusive tilstedeværelsen af ​​klinisk signifikante laboratorieabnormiteter, som sætter patienten i en uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen eller forvirrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen. Disse vil omfatte

  1. Aktiv infektion (herunder vedvarende feber) inklusive kendt AIDS- eller hepatitis C-infektion
  2. Sygdomme eller tilstande, der skjuler toksicitet eller farligt ændrer stofskifte
  3. Alvorlig interkurrent medicinsk sygdom (f. symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens).
• Aktuel, nylig (inden for 4 uger (28 dage) efter den første infusion af denne undersøgelse, eller planlagt deltagelse i et eksperimentelt antitumorlægemiddelstudie (andet end det nuværende).
• Patienter med en anamnese med enhver anden kræftsygdom (undtagen ikke-melanom hudkræft eller karcinom in situ i livmoderhalsen eller blæren), medmindre de er i fuldstændig remission og ude af al behandling for den pågældende sygdom i mindst 3 år, er ikke berettigede.
• Patienter med spinal sygdom (metastase) og/eller leptomeningeal sygdom vil ikke være tilladt i undersøgelsen.

Bevacizumab-specifikke udelukkelseskriterier

• Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk > 140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 90 mmHg).
• Tidligere hypertensiv encefalopati i anamnesen.
• New York Heart Association (NYHA) Grad II eller større kongestiv hjertesvigt.
• Anamnese med myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før dag 1.
• Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før dag 1.
• Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før dag 1.
• Anamnese med hæmoptyse (større end eller lig med 1/2 teskefuld lysende rødt blod pr. episode) inden for 1 måned før dag 1.
• Tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering).
• Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før dag 1 eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen. Patienter med nylig resektion vil være berettiget til at komme ind i undersøgelsens kirurgiske arm, men vil følge retningslinjer som i afsnit 4.9.
• Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure, eksklusive placering af en vaskulær adgangsanordning, inden for 7 dage før dag 1.
• Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforation inden for 6 måneder før dag 1.
• Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud.

• Proteinuri som vist ved:

  • Urinprotein: kreatinin (UPC) forhold større end eller lig med 1,0 ved screening ELLER
  • Urinpind for proteinuri større end eller lig med 2+ (patienter opdaget at have mere end eller lig med 2+ proteinuri ved målepindsurinanalyse ved baseline bør gennemgå en 24 timers urinopsamling og skal demonstrere mindre end eller lig med 1g protein i 24 timer for at være berettiget).
• Kendt overfølsomhed over for enhver komponent i bevacizumab.
• Graviditet (positiv graviditetstest) eller amning. Brug af effektive præventionsmidler (mænd og kvinder) til forsøgspersoner i den fødedygtige alder er påkrævet til undersøgelsesbehandling.