Fase I/II adaptief gerandomiseerd onderzoek van Bevacizumab versus Bevacizumab plus Vorinostat bij volwassenen met recidiverend glioblastoom

• INSLUITINGSCRITERIA:

Patiënten zullen in het onderzoek worden opgenomen op basis van de volgende criteria.

• Patiënten moeten histologisch bewezen glioblastoom, gliosarcoom of anaplastisch glioom hebben om in aanmerking te komen voor de fase I-component van dit protocol. Anaplastische gliomen omvatten anaplastisch astrocytoom (AA), anaplastisch oligodendroglioom (AO), anaplastisch gemengd oligoastrocytoom (AMO) of kwaadaardig glioom NNO (niet anders gespecificeerd). Patiënten komen in aanmerking als de oorspronkelijke histologie een laaggradig glioom was en een daaropvolgende histologische diagnose van een kwaadaardig glioom wordt gesteld. Alleen patiënten met histologisch bewezen of met beeldvorming bewezen recidiverend glioblastoom of gliosarcoom komen in aanmerking voor de fase II-component. Wafer acceptabel als herhaling wordt bevestigd.
• Alle patiënten moeten een geïnformeerde toestemming ondertekenen om aan te geven dat ze op de hoogte zijn van het onderzoekskarakter van deze studie. Patiënten moeten een machtiging hebben ondertekend voor het vrijgeven van hun beschermde gezondheidsinformatie.
• Patiënten moeten 18 jaar of ouder zijn.
• Patiënten moeten een Karnofsky-prestatiestatus (KPS) hebben die gelijk is aan of groter is dan 60

• Op het moment van inschrijving:

  • Patiënten moeten hersteld zijn van de toxische effecten van eerdere therapie tot <graad 2 toxiciteit volgens CTC versie 4 (behalve diepe veneuze trombose)

    1. 28 dagen vanaf een onderzoeksagent,
    2. 4 weken (28 dagen) vanaf eerdere cytotoxische therapie,
    3. 2 weken (14 dagen) vanaf vincristine,
    4. 6 weken (42 dagen) vanaf nitrosourea,
    5. 3 weken (21 dagen) na toediening van procarbazine,
    6. langer dan of gelijk aan 1 week (7 dagen) voor niet-cytotoxische middelen, bijv. interferon, tamoxifen, thalidomide, cis-retinoïnezuur, enz. (radiosensibilisator telt niet mee).
• Patiënten die antikankermiddelen krijgen voor niet-therapeutische doeleinden die geen verband houden met dit onderzoek (zoals preoperatief voor het verkrijgen van farmacologische gegevens voor het middel) komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek op voorwaarde dat ze zijn hersteld van de eventuele toxische effecten van het middel. Alle vragen met betrekking tot de definitie van niet-cytotoxische middelen moeten worden gericht aan de studievoorzitter.
• Patiënten moeten een adequate beenmergfunctie hebben (ANC groter dan of gelijk aan 1.500/mm3, aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mm3), voldoende leverfunctie (SGPT kleiner dan of gelijk aan 3 maal de bovengrens van normaal en alkalische fosfatase minder dan of gelijk aan 2 keer de bovengrens van normaal, totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 mg/dl, patiënten met hoge bilirubinespiegels gerelateerd aan een bekende diagnose van goedaardige hyperbilirubinemie (syndroom van Gilbert) komen in aanmerking., en een adequate nierfunctie (BUN minder dan of gelijk aan 1,5 maal de instellingsnorm en creatinine < 1,5 mg/dl) vóór registratie. Deze testen moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving worden uitgevoerd.
• Patiënten moeten ondubbelzinnig bewijs hebben geleverd voor tumorprogressie, zoals bepaald door een MRI-scan die voorafgaand aan deelname aan het onderzoek is uitgevoerd en die zal worden beoordeeld door de behandelend arts om herhaling te bevestigen en te documenteren.

Patiënten met eerdere therapie die interstitiële brachytherapie of stereotactische radiochirurgie omvatte, moeten een bevestiging hebben van echte progressieve ziekte in plaats van stralingsnecrose met behulp van de lokale institutionele normen voor een dergelijke bepaling, waaronder geavanceerde beeldvorming of chirurgie.

• De baseline on-study MRI-scan moet worden uitgevoerd binnen 14 dagen (+ 3 werkdagen) voorafgaand aan registratie maar vóór aanvang van de behandeling en met een steroïddosis die stabiel is of afneemt gedurende ten minste 5 dagen. Als de dosis steroïden wordt verhoogd tussen de datum van beeldvorming en registratie (of op dat moment), is een nieuwe baseline-MRI vereist. Hetzelfde type scan, d.w.z. MRI, moet worden gebruikt gedurende de gehele protocolbehandeling voor tumormeting.

• Patiënten die een recente resectie van een recidiverende of progressieve tumor hebben ondergaan, komen in aanmerking zolang aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

  1. Ten minste 4 weken (28 dagen) zijn verstreken vanaf de datum van de operatie en de patiënten zijn hersteld van de gevolgen van de operatie.
  2. Evalueerbare of meetbare ziekte na resectie van recidiverend maligne glioom is niet verplicht om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek.
  3. Om de omvang van de residuele ziekte postoperatief zo ​​goed mogelijk te beoordelen, dient een MRI te worden uitgevoerd uiterlijk 96 uur in de onmiddellijke postoperatieve periode of ten minste 4 weken postoperatief, binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie. Als de 96-uurs scan meer dan 14 dagen voor registratie is, moet de scan worden herhaald. Als de dosis steroïden wordt verhoogd tussen de datum van beeldvorming en registratie, is een nieuwe basislijn-MRI vereist op een stabiele dosis steroïden gedurende ten minste 5 dagen.
• Patiënten moeten bij eerdere bestralingstherapie gefaald hebben en er moet een interval van meer dan of gelijk aan 12 weken (84 dagen) zijn vanaf de voltooiing van de bestralingstherapie tot aan het begin van de studie, behalve als er ondubbelzinnig bewijs is voor tumorrecidief (zoals histologische bevestiging of geavanceerde beeldvorming). gegevens zoals PET-scan), in welk geval minimaal 4 weken (28 dagen) na voltooiing van de radiotherapie voldoende is.
• Patiënten met eerdere therapie die interstitiële brachytherapie of stereotactische radiochirurgie omvatte, moeten bevestiging hebben van echte progressieve ziekte in plaats van stralingsnecrose op basis van PET- of thalliumscanning, MR-spectroscopie of chirurgische / pathologische documentatie van de ziekte.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de registratie een negatieve B-HCG-zwangerschapstest laten documenteren. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen niet zwanger zijn, mogen geen borstvoeding geven en moeten adequate anticonceptie toepassen gedurende het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Patiënten mogen niet zwanger zijn omdat dierstudies aantonen dat bevacizumab en Vorinostat teratogeen zijn.
• Mannelijke patiënten die met Vorinostat worden behandeld, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.
• De patiënt moet de in dit onderzoek vereiste procedures kunnen verdragen, inclusief periodieke bloedafname, studiegerelateerde beoordelingen en management in de behandelende instelling gedurende de duur van het onderzoek.
• Patiënten die worden behandeld met anti-epileptica behalve valproïnezuur (vanwege de HDAC-remmende werking) kunnen in het onderzoek worden opgenomen. Vorinostat wordt niet gemetaboliseerd door Cytochroom P450 3A4 (CYP 3A4); Vorinostat kan echter mogelijk de activiteit van CYP 3A4 onderdrukken. Daarom dienen patiënten bij voorkeur te worden behandeld met niet-enzyminducerende anti-epileptica, hoewel dit niet verplicht is. Als enzyminducerende anti-epileptica worden gebruikt, dient controle van deze geneesmiddelspiegels te worden overwogen, zoals klinisch passend geacht door de behandelend arts.
• Voor het fase II-gedeelte van de studie mogen patiënten behandeld zijn voor niet meer dan 2 eerdere recidieven. Er is geen limiet aan het aantal recidieven voor het fase I-gedeelte van de studie, op voorwaarde dat aan de functionele status en andere geschiktheidscriteria voor inschrijving wordt voldaan. Terugval wordt gedefinieerd als progressie na initiële therapie (d.w.z. bestraling+/- chemo als dat als initiële therapie werd gebruikt). Het is daarom de bedoeling dat patiënten niet meer dan 3 eerdere therapieën hebben gehad (aanvankelijk en behandeling voor 2 terugvallen). Als de patiënt een chirurgische resectie heeft ondergaan voor een recidiverende ziekte en er gedurende maximaal 12 weken geen antikankertherapie is ingesteld, en de patiënt opnieuw een chirurgische resectie ondergaat, wordt dit beschouwd als 1 recidief. Voor patiënten die eerder zijn behandeld voor een laaggradig glioom, zal de chirurgische diagnose van een hooggradig glioom worden beschouwd als de eerste terugval

UITSLUITINGSCRITERIA:

Algemene uitsluitingscriteria

• Onvermogen om te voldoen aan het protocol of de onderzoeksprocedures (bijvoorbeeld het niet kunnen slikken van tabletten).
• Voorafgaande behandeling met bevacizumab of Vorinostat.
• Patiënten die valproïnezuur (VPA) krijgen, een anti-epilepticum met HDAC-remmende eigenschappen, zullen worden uitgesloten, tenzij ze worden overgeschakeld op een alternatief middel voordat de behandeling wordt gestart. Een uitwasperiode van 5 dagen is vereist. Patiënten bij wie eerdere behandeling met andere histondeacetylaseremmers heeft gefaald, worden uitgesloten.
• Elke ernstige medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische aandoening waardoor de proefpersoon geen geïnformeerde toestemming kan geven.

• Elke aandoening, inclusief de aanwezigheid van klinisch significante laboratoriumafwijkingen, waardoor de patiënt een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen of het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war brengt. Deze zouden omvatten

  1. Actieve infectie (inclusief aanhoudende koorts) inclusief bekende AIDS- of Hepatitis C-infectie
  2. Ziekten of aandoeningen die de toxiciteit verdoezelen of het metabolisme van geneesmiddelen gevaarlijk veranderen
  3. Ernstige bijkomende medische aandoening (bijv. symptomatisch congestief hartfalen).
• Huidige, recente (binnen 4 weken (28 dagen) na de eerste infusie van deze studie, of geplande deelname aan een experimentele antitumorgeneesmiddelstudie (anders dan de huidige).
• Patiënten met een voorgeschiedenis van enige andere vorm van kanker (behalve niet-melanome huidkanker of carcinoom in situ van de cervix of blaas), tenzij in volledige remissie en vrij van alle therapie voor die ziekte gedurende minimaal 3 jaar, komen niet in aanmerking.
• Patiënten met spinale ziekte (metastase) en/of leptomeningeale ziekte worden niet toegelaten tot het onderzoek.

Bevacizumab-specifieke uitsluitingscriteria

• Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 90 mmHg).
• Voorgeschiedenis van hypertensieve encefalopathie.
• New York Heart Association (NYHA) Graad II of hoger congestief hartfalen.
• Geschiedenis van een myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1.
• Geschiedenis van een beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1.
• Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1.
• Geschiedenis van bloedspuwing (meer dan of gelijk aan 1/2 theelepel helderrood bloed per episode) binnen 1 maand voorafgaand aan dag 1.
• Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling).
• Grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek. Patiënten met een recente resectie komen in aanmerking voor opname in de chirurgische arm van het onderzoek, maar zullen de richtlijnen volgen zoals beschreven in rubriek 4.9.
• Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep, exclusief plaatsing van een vasculair toegangsapparaat, binnen 7 dagen voorafgaand aan Dag 1.
• Geschiedenis van abdominale fistel of gastro-intestinale perforatie binnen 6 maanden voorafgaand aan Dag 1.
• Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk.

• Proteïnurie zoals aangetoond door:

  • Urine eiwit: creatinine (UPC) ratio groter dan of gelijk aan 1,0 bij screening OK
  • Urine-dipstick voor proteïnurie groter dan of gelijk aan 2+ (patiënten waarvan is vastgesteld dat ze proteïnurie groter dan of gelijk aan 2+ hebben bij urineonderzoek met de dipstick bij baseline, moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan en moeten minder dan of gelijk aan 1 g eiwit in 24 uur aantonen in aanmerking komen).
• Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van bevacizumab.
• Zwangerschap (positieve zwangerschapstest) of borstvoeding. Het gebruik van effectieve anticonceptiemiddelen (mannen en vrouwen) bij proefpersonen in de vruchtbare leeftijd is vereist voor de studiebehandeling.