Фаза I/II адаптивного рандомизированного исследования бевацизумаба в сравнении с бевацизумабом плюс вориностат у взрослых с рецидивирующей глиобластомой

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Пациенты будут включены в исследование на основании следующих критериев.

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную глиобластому, глиосаркому или анапластическую глиому, чтобы иметь право на участие в компоненте фазы I этого протокола. Анапластические глиомы включают анапластическую астроцитому (АА), анапластическую олигодендроглиому (АО), анапластическую смешанную олигоастроцитому (АМО) или злокачественную глиому БДУ (не указано иное). Пациенты будут иметь право на участие, если исходная гистология была глиомой низкой степени злокачественности, а последующий гистологический диагноз злокачественной глиомы. Только пациенты с гистологически подтвержденной или подтвержденной методами визуализации рецидивирующей глиобластомой или глиосаркомой будут иметь право на участие в компоненте Фазы II. Пластина приемлема, если рецидив подтвержден.
• Все пациенты должны подписать информированное согласие, подтверждающее их осведомленность о исследовательском характере этого исследования. Пациенты должны подписать разрешение на раскрытие своей защищенной медицинской информации.
• Пациенты должны быть старше 18 лет.
• Пациенты должны иметь функциональный статус Карновского (KPS), равный или превышающий 60.

• На момент регистрации:

  • Пациенты должны оправиться от токсических эффектов предшествующей терапии до токсичности <2 степени по CTC версии 4 (за исключением тромбоза глубоких вен).

    1. 28 дней от любого исследовательского агента,
    2. 4 недели (28 дней) от предшествующей цитотоксической терапии,
    3. 2 недели (14 дней) от винкристина,
    4. 6 недель (42 дня) от нитрозомочевины,
    5. 3 недели (21 день) после введения прокарбазина,
    6. больше или равно 1 неделе (7 дней) для нецитотоксических агентов, например интерферона, тамоксифена, талидомида, цис-ретиноевой кислоты и т. д. (радиосенсибилизатор не считается).
• Пациенты, получающие противораковые препараты в нетерапевтических целях, не связанных с данным исследованием (например, дооперационно для получения фармакологических данных о препарате), будут иметь право на участие в исследовании при условии, что они оправились от токсических эффектов агента, если таковые имеются. Любые вопросы, связанные с определением нецитотоксических агентов, следует направлять председателю исследования.
• Пациенты должны иметь адекватную функцию костного мозга (ANC больше или равно 1500/мм3, количество тромбоцитов больше или равно 100 000/мм3), адекватную функцию печени (SGPT меньше или равно 3-кратному верхнему пределу нормы и щелочная фосфатаза ниже в 2 раза выше верхней границы нормы, общий билирубин меньше или равен 1,5 мг/дл. меньше или равно 1,5-кратной норме учреждения и креатинину < 1,5 мг/дл) до регистрации. Эти тесты должны быть выполнены в течение 14 дней до регистрации.
• Пациенты должны предъявить недвусмысленные доказательства прогрессирования опухоли, как определено с помощью МРТ, проведенного до включения в исследование, которое будет рассмотрено лечащим врачом для подтверждения и документирования рецидива.

У пациентов с предшествующей терапией, которая включала интерстициальную брахитерапию или стереотаксическую радиохирургию, должно быть подтверждение истинного прогрессирующего заболевания, а не радиационного некроза, с использованием местных институциональных стандартов для такого определения, включая расширенную визуализацию или хирургическое вмешательство.

• Исходное МРТ во время исследования должно быть выполнено в течение 14 дней (+ 3 рабочих дня) до регистрации, но до начала лечения и при дозе стероидов, которая была стабильной или снижалась в течение как минимум 5 дней. Если доза стероидов увеличивается между датой визуализации и регистрацией (или в это время), требуется новая исходная МРТ. Один и тот же тип сканирования, то есть МРТ, должен использоваться в течение всего периода лечения по протоколу для измерения опухоли.

• Пациенты, перенесшие недавнюю резекцию рецидивирующей или прогрессирующей опухоли, будут иметь право на участие, если выполняются все следующие условия:

  1. С момента операции прошло не менее 4 недель (28 дней), и пациенты оправились от последствий операции.
  2. Оцениваемое или измеримое заболевание после резекции рецидивирующей злокачественной глиомы не является обязательным для включения в исследование.
  3. Для наилучшей оценки степени остаточного заболевания в послеоперационном периоде МРТ следует провести не позднее, чем через 96 часов в ближайшем послеоперационном периоде или не менее чем через 4 недели после операции, в течение 14 дней до регистрации. Если 96-часовое сканирование происходит более чем за 14 дней до регистрации, сканирование необходимо повторить. Если доза стероидов увеличивается между датой визуализации и регистрацией, требуется новая исходная МРТ при стабильной дозе стероидов в течение не менее 5 дней.
• Пациенты должны иметь неэффективную предыдущую лучевую терапию и должны иметь интервал, равный или превышающий 12 недель (84 дня) от завершения лучевой терапии до включения в исследование, за исключением случаев, когда имеются однозначные доказательства рецидива опухоли (например, гистологическое подтверждение или расширенная визуализация). данные, такие как ПЭТ), в этом случае будет достаточно не менее 4 недель (28 дней) после завершения лучевой терапии.
• Пациенты с предшествующей терапией, которая включала интерстициальную брахитерапию или стереотаксическую радиохирургию, должны иметь подтверждение истинного прогрессирующего заболевания, а не радиационного некроза, основанное на ПЭТ или таллиевом сканировании, МР-спектроскопии или хирургической/патологической документации заболевания.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность B-HCG, документально подтвержденный в течение 14 дней до регистрации. Женщины детородного возраста не должны быть беременными, не должны кормить грудью и должны применять адекватную контрацепцию на время исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Пациенты не должны быть беременными, поскольку исследования на животных показывают, что бевацизумаб и вориностат обладают тератогенным действием.
• Пациенты мужского пола, получающие лечение Вориностатом, должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции на время исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Пациент должен быть в состоянии переносить процедуры, необходимые в этом исследовании, включая периодический забор крови, оценки, связанные с исследованием, и ведение в лечебном учреждении в течение всего периода исследования.
• В исследование могут быть включены пациенты, получающие лечение любыми противоэпилептическими препаратами, кроме вальпроевой кислоты (из-за ее ингибирующей активности в отношении HDAC). Вориностат не метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP 3A4); однако вориностат потенциально может подавлять активность CYP 3A4. Таким образом, пациентов предпочтительно лечить противоэпилептическими препаратами, не индуцирующими ферменты, хотя это не является обязательным. Если используются противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты, следует рассмотреть вопрос о контроле уровня этих препаратов, который лечащий врач сочтет клинически целесообразным.
• В рамках фазы II исследования пациенты могли получать лечение не более чем по поводу 2 предшествующих рецидивов. Количество рецидивов для фазы I исследования не ограничено при условии соблюдения функционального состояния и других критериев приемлемости для включения. Рецидив определяется как прогрессирование после начальной терапии (т.е. облучение +/- химиотерапия, если она использовалась в качестве начальной терапии). Таким образом, цель состоит в том, чтобы у пациентов было не более 3 предшествующих терапий (инициальная и лечение 2 рецидивов). Если пациенту была проведена хирургическая резекция по поводу рецидива заболевания и не проводилась противораковая терапия в течение 12 недель, а пациент подвергается повторной хирургической резекции, это считается 1 рецидивом. Для пациентов, ранее получавших лечение глиомы низкой степени злокачественности, хирургический диагноз глиомы высокой степени злокачественности будет считаться первым рецидивом.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Общие критерии исключения

• Неспособность соблюдать протокол или процедуры исследования (например, неспособность глотать таблетки).
• Предварительное лечение бевацизумабом или вориностатом.
• Пациенты, получающие вальпроевую кислоту (VPA), противосудорожный препарат со свойствами ингибитора HDAC, будут исключены, если только они не будут переведены на альтернативный препарат до начала лечения. Требуется 5-дневный период вымывания. Пациенты, у которых предшествующее лечение другими ингибиторами гистондеацетилазы было неэффективным, будут исключены.
• Любое серьезное заболевание, отклонения в лабораторных показателях или психическое заболевание, которые могут помешать субъекту дать информированное согласие.

• Любое состояние, включая наличие клинически значимых лабораторных отклонений, которое подвергает пациента неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании, или затрудняет возможность интерпретации данных исследования. К ним относятся

  1. Активная инфекция (включая персистирующую лихорадку), включая известную инфекцию СПИДа или гепатита С.
  2. Заболевания или состояния, которые скрывают токсичность или опасно изменяют метаболизм лекарств.
  3. Серьезное интеркуррентное заболевание (например, симптоматическая застойная сердечная недостаточность).
• Текущее, недавнее (в течение 4 недель (28 дней) после первой инфузии в этом исследовании или запланированное участие в экспериментальном исследовании противоопухолевого препарата (кроме текущего).
• Пациенты с любым другим раком в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи или карциномы in situ шейки матки или мочевого пузыря), за исключением случаев полной ремиссии и прекращения лечения этого заболевания в течение как минимум 3 лет, не подходят.
• Пациенты с заболеванием позвоночника (метастазами) и/или лептоменингеальным заболеванием не будут допущены к участию в исследовании.

Критерии исключения, специфичные для бевацизумаба

• Недостаточно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.).
• Гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
• Застойная сердечная недостаточность степени II или более высокой степени Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• История инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение 6 месяцев до 1-го дня.
• История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до дня 1.
• Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до 1-го дня.
• Кровохарканье в анамнезе (больше или равно 1/2 чайной ложки ярко-красной крови на эпизод) в течение 1 месяца до 1-го дня.
• Признаки геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии).
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до 1-го дня или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования. Пациенты с недавней резекцией будут иметь право на включение в хирургическую группу исследования, но будут следовать рекомендациям, изложенным в разделе 4.9.
• Пункционная биопсия или другая малая хирургическая процедура, за исключением установки устройства для сосудистого доступа, в течение 7 дней до 1-го дня.
• Анамнез брюшной фистулы или перфорации желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев до 1-го дня.
• Серьезная незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости.

• Протеинурия, о чем свидетельствуют:

  • Соотношение белок мочи: креатинин (СКК) больше или равно 1,0 при скрининге ИЛИ
  • Тест-полоска для мочи на протеинурию выше или равную 2+ (пациенты, у которых в исходном анализе мочи с тест-полоской обнаружена протеинурия выше или равная 2+, должны пройти 24-часовой сбор мочи и должны продемонстрировать менее или равное 1 г белка за 24 часа) иметь право на участие).
• Известная гиперчувствительность к любому компоненту бевацизумаба.
• Беременность (положительный тест на беременность) или лактация. Для исследуемого лечения требуется использование эффективных средств контрацепции (мужчины и женщины) у субъектов детородного возраста.