Estudo randomizado adaptativo de fase I/II de bevacizumabe versus bevacizumabe mais vorinostat em adultos com glioblastoma recorrente

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Os pacientes serão incluídos no estudo com base nos seguintes critérios.

• Os pacientes devem ter glioblastoma, gliossarcoma ou glioma anaplásico comprovados histologicamente para serem elegíveis para o componente de Fase I deste protocolo. Os gliomas anaplásicos incluem astrocitoma anaplásico (AA), oligodendroglioma anaplásico (AO), oligoastrocitoma misto anaplásico (AMO) ou glioma maligno NOS (não especificado de outra forma). Os pacientes serão elegíveis se a histologia original for glioma de baixo grau e um diagnóstico histológico subsequente de um glioma maligno for feito. Somente pacientes com glioblastoma ou gliossarcoma recorrente comprovado histologicamente ou comprovado por imagem serão elegíveis para o componente de Fase II. Wafer aceitável se a recorrência for confirmada.
• Todos os pacientes devem assinar um termo de consentimento informado, indicando que estão cientes da natureza investigativa deste estudo. Os pacientes devem ter assinado uma autorização para a liberação de suas informações de saúde protegidas.
• Os pacientes devem ter 18 anos ou mais.
• Os pacientes devem ter um estado de desempenho de Karnofsky (KPS) igual ou superior a 60

• No ato da inscrição:

  • Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos da terapia anterior para toxicidade <grau 2 por CTC versão 4 (exceto trombose venosa profunda)

    1. 28 dias de qualquer agente de investigação,
    2. 4 semanas (28 dias) da terapia citotóxica anterior,
    3. 2 semanas (14 dias) de vincristina,
    4. 6 semanas (42 dias) de nitrosouréias,
    5. 3 semanas (21 dias) a partir da administração de procarbazina,
    6. maior ou igual a 1 semana (7 dias) para agentes não citotóxicos, por exemplo, interferon, tamoxifeno, talidomida, ácido cis-retinóico, etc. (radiossensibilizador não conta).
• Os pacientes que recebem agentes anticancerígenos para fins não terapêuticos não relacionados a este estudo (como pré-cirurgicamente para obter dados farmacológicos para o agente) serão elegíveis para entrar no estudo, desde que tenham se recuperado dos efeitos tóxicos do agente, se houver. Quaisquer questões relacionadas com a definição de agentes não citotóxicos devem ser dirigidas ao Diretor de Estudos.
• Os pacientes devem ter função da medula óssea adequada (CAN maior ou igual a 1.500/mm3, contagem de plaquetas maior ou igual a 100.000/mm3), função hepática adequada (SGPT menor ou igual a 3 vezes o limite superior normal e fosfatase alcalina menor inferior ou igual a 2 vezes o limite superior normal, bilirrubina total inferior ou igual a 1,5 mg/dl, serão elegíveis pacientes com níveis elevados de bilirrubina relacionados a diagnóstico conhecido de hiperbilirrubinemia benigna (síndrome de Gilbert) e função renal adequada (BUN menor ou igual a 1,5 vezes o normal institucional e Creatinina < 1,5 mg/dl) antes do registro. Esses testes devem ser realizados até 14 dias antes do registro.
• Os pacientes devem ter mostrado evidências inequívocas de progressão do tumor, conforme determinado por uma ressonância magnética feita antes da entrada no estudo, que será revisada pelo médico assistente para confirmar e documentar a recorrência.

Pacientes com terapia anterior que incluiu braquiterapia intersticial ou radiocirurgia estereotáxica devem ter confirmação de doença progressiva verdadeira, em vez de necrose por radiação, usando os padrões institucionais locais para tal determinação, incluindo imagem avançada ou cirurgia.

• A ressonância magnética inicial do estudo deve ser realizada dentro de 14 dias (+ 3 dias úteis) antes do registro, mas antes do início do tratamento e com uma dose de esteroide estável ou diminuindo por pelo menos 5 dias. Se a dose de esteroide for aumentada entre a data da imagem e o registro (ou nesse momento), uma nova ressonância magnética de linha de base é necessária. O mesmo tipo de exame, ou seja, ressonância magnética, deve ser utilizado durante todo o período de protocolo de tratamento para mensuração do tumor.

• Pacientes submetidos a ressecção recente de tumor recorrente ou progressivo serão elegíveis, desde que todas as seguintes condições se apliquem:

  1. Pelo menos 4 semanas (28 dias) se passaram desde a data da cirurgia e os pacientes se recuperaram dos efeitos da cirurgia.
  2. Doença avaliável ou mensurável após ressecção de glioma maligno recorrente não é obrigatória para elegibilidade para o estudo.
  3. Para avaliar melhor a extensão da doença residual no pós-operatório, uma ressonância magnética deve ser realizada até 96 horas no período pós-operatório imediato ou pelo menos 4 semanas após a cirurgia, dentro de 14 dias antes do registro. Se a varredura de 96 horas for mais de 14 dias antes do registro, a varredura precisa ser repetida. Se a dose de esteróide for aumentada entre a data da imagem e o registro, uma nova ressonância magnética de linha de base é necessária em uma dosagem de esteróide estável por pelo menos 5 dias.
• Os pacientes devem ter falhado na radioterapia anterior e devem ter um intervalo maior ou igual a 12 semanas (84 dias) desde a conclusão da radioterapia até a entrada no estudo, exceto se houver evidência inequívoca de recorrência do tumor (como confirmação histológica ou imagem avançada dados como PET scan), caso em que pelo menos 4 semanas (28 dias) após o término da radioterapia serão suficientes.
• Pacientes com terapia anterior que incluiu braquiterapia intersticial ou radiocirurgia estereotáxica devem ter confirmação de doença progressiva verdadeira em vez de necrose por radiação com base em PET ou varredura de tálio, espectroscopia de RM ou documentação cirúrgica/patológica da doença.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez B-HCG negativo documentado dentro de 14 dias antes do registro. Mulheres com potencial para engravidar não devem estar grávidas, não devem estar amamentando e devem praticar contracepção adequada durante o estudo e por 30 dias após a última dose da medicação do estudo. As pacientes não devem estar grávidas porque estudos em animais mostram que bevacizumabe e Vorinostat são teratogênicos.
• Os pacientes do sexo masculino em tratamento com Vorinostat devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo e por 30 dias após a última dose da medicação do estudo.
• O paciente deve ser capaz de tolerar os procedimentos exigidos neste estudo, incluindo amostragem periódica de sangue, avaliações relacionadas ao estudo e gerenciamento na instituição de tratamento durante o estudo.
• Os pacientes que recebem tratamento com qualquer medicamento antiepiléptico, exceto ácido valpróico (devido à sua atividade inibidora de HDAC), podem ser incluídos no estudo. O vorinostat não é metabolizado pelo citocromo P450 3A4 (CYP 3A4); no entanto, o vorinostat pode potencialmente suprimir a atividade do CYP 3A4. Portanto, os pacientes devem preferencialmente ser tratados com medicamentos antiepilépticos não indutores enzimáticos, embora isso não seja obrigatório. Se forem usados ​​medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos, deve ser considerada a monitorização dos níveis destes medicamentos, conforme considerado clinicamente apropriado pelo médico assistente.
• Para a parte da Fase II do estudo, os pacientes podem ter recebido tratamento para não mais do que 2 recaídas anteriores. Não há limite para o número de recaídas para a parte da fase I do estudo, desde que o estado funcional e outros critérios de elegibilidade para inscrição sejam atendidos. A recaída é definida como progressão após a terapia inicial (i.e. radiação +/- quimio se esta foi usada como terapia inicial). A intenção, portanto, é que os pacientes não tenham feito mais de 3 terapias anteriores (inicial e tratamento para 2 recaídas). Se o paciente teve uma ressecção cirúrgica para recidiva da doença e nenhuma terapia anti-câncer foi instituída por até 12 semanas, e o paciente for submetido a outra ressecção cirúrgica, isso é considerado como 1 recaída. Para pacientes que tiveram terapia prévia para glioma de baixo grau, o diagnóstico cirúrgico de glioma de alto grau será considerado a primeira recidiva

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Critérios Gerais de Exclusão

• Incapacidade de cumprir o protocolo ou os procedimentos do estudo (por exemplo, incapacidade de engolir comprimidos).
• Tratamento prévio com bevacizumab ou Vorinostat.
• Os pacientes que recebem ácido valpróico (VPA), um medicamento anticonvulsivante com propriedades inibidoras de HDAC, serão excluídos, a menos que mudem para um agente alternativo antes do início do tratamento. É necessário um período de lavagem de 5 dias. Os pacientes que falharam no tratamento anterior com outros inibidores da histona desacetilase serão excluídos.
• Qualquer condição médica séria, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de fornecer consentimento informado.

• Qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais clinicamente significativas, que coloque o paciente em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo ou confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo. Estes incluiriam

  1. Infecção ativa (incluindo febre persistente), incluindo infecção conhecida por AIDS ou Hepatite C
  2. Doenças ou condições que obscurecem a toxicidade ou alteram perigosamente o metabolismo da droga
  3. Doença médica intercorrente grave (por ex. insuficiência cardíaca congestiva sintomática).
• Atual, recente (dentro de 4 semanas (28 dias) da primeira infusão deste estudo, ou participação planejada em um estudo experimental de medicamento antitumoral (diferente do atual).
• Pacientes com histórico de qualquer outro tipo de câncer (exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero ou bexiga), a menos que estejam em remissão completa e sem qualquer terapia para essa doença por um período mínimo de 3 anos, não são elegíveis.
• Pacientes com doença da coluna vertebral (metástase) e/ou doença leptomeníngea não serão permitidos no estudo.

Critérios de Exclusão Específicos para Bevacizumabe

• Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg).
• História prévia de encefalopatia hipertensiva.
• New York Heart Association (NYHA) Grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva.
• História de infarto do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores ao Dia 1.
• História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos 6 meses anteriores ao Dia 1.
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta, requerendo reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do Dia 1.
• História de hemoptise (maior ou igual a 1/2 colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês antes do Dia 1.
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica).
• Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do Dia 1 ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo. Os pacientes com ressecção recente serão elegíveis para entrar no braço cirúrgico do estudo, mas seguirão as diretrizes da seção 4.9.
• Biópsia central ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, no prazo de 7 dias antes do Dia 1.
• História de fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal nos 6 meses anteriores ao Dia 1.
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada.

• Proteinúria demonstrada por:

  • Proteína na urina: proporção de creatinina (UPC) maior ou igual a 1,0 na triagem OU
  • Vareta de urina para proteinúria maior ou igual a 2+ (pacientes com proteinúria maior ou igual a 2+ no exame de urina com vareta no início do estudo devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar menos ou igual a 1g de proteína em 24 horas ser elegível).
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do bevacizumabe.
• Gravidez (teste de gravidez positivo) ou lactação. O uso de meios eficazes de contracepção (homens e mulheres) em indivíduos com potencial para engravidar é necessário para o tratamento do estudo.