Studio randomizzato adattivo di fase I/II di Bevacizumab rispetto a Bevacizumab più Vorinostat in adulti con glioblastoma ricorrente

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

I pazienti saranno inclusi nello studio in base ai seguenti criteri.

• I pazienti devono avere glioblastoma, gliosarcoma o glioma anaplastico istologicamente provato per essere idonei per la componente di Fase I di questo protocollo. I gliomi anaplastici includono l'astrocitoma anaplastico (AA), l'oligodendroglioma anaplastico (AO), l'oligoastrocitoma misto anaplastico (AMO) o il glioma maligno NAS (non altrimenti specificato). I pazienti saranno idonei se l'istologia originale era un glioma di basso grado e viene fatta una successiva diagnosi istologica di un glioma maligno. Solo i pazienti con glioblastoma o gliosarcoma recidivante provato istologicamente o per immagini saranno idonei per la componente di Fase II. Wafer accettabile se la recidiva è confermata.
• Tutti i pazienti devono firmare un consenso informato indicando la loro consapevolezza della natura sperimentale di questo studio. I pazienti devono aver firmato un'autorizzazione per il rilascio delle loro informazioni sanitarie protette.
• I pazienti devono avere almeno 18 anni.
• I pazienti devono avere un Karnofsky performance status (KPS) uguale o superiore a 60

• Al momento della registrazione:

  • I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici della terapia precedente a tossicità <grado 2 per CTC versione 4 (eccetto trombosi venosa profonda)

    1. 28 giorni da qualsiasi agente investigativo,
    2. 4 settimane (28 giorni) dalla precedente terapia citotossica,
    3. 2 settimane (14 giorni) dalla vincristina,
    4. 6 settimane (42 giorni) dalle nitrosouree,
    5. 3 settimane (21 giorni) dalla somministrazione di procarbazina,
    6. maggiore o uguale a 1 settimana (7 giorni) per agenti non citotossici, ad es. interferone, tamoxifene, talidomide, acido cis-retinoico, ecc. (il radiosensibilizzante non conta).
• I pazienti che ricevono agenti antitumorali per scopi non terapeutici non correlati a questo studio (come prima dell'intervento chirurgico per ottenere dati farmacologici per l'agente) potranno partecipare allo studio a condizione che si siano ripresi dagli eventuali effetti tossici dell'agente. Eventuali domande relative alla definizione di agenti non citotossici devono essere indirizzate alla Cattedra di studio.
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo (ANC maggiore o uguale a 1.500/mm3, conta piastrinica maggiore o uguale a 100.000/mm3), un'adeguata funzionalità epatica (SGPT inferiore o uguale a 3 volte il limite superiore normale e fosfatasi alcalina inferiore pari o superiore a 2 volte il limite superiore normale, bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 mg/dl, Saranno idonei i pazienti con livelli elevati di bilirubina correlati a diagnosi nota di iperbilirubinemia benigna (sindrome di Gilbert) e adeguata funzionalità renale (BUN inferiore o uguale a 1,5 volte il normale istituzionale e creatinina < 1,5 mg/dl) prima della registrazione. Questi test devono essere eseguiti entro 14 giorni prima della registrazione.
• I pazienti devono aver mostrato prove inequivocabili di progressione del tumore, come determinato da una scansione MRI eseguita prima dell'ingresso nello studio, che sarà esaminata dal medico curante per confermare e documentare la recidiva.

I pazienti con precedente terapia che includeva brachiterapia interstiziale o radiochirurgia stereotassica devono avere la conferma della vera malattia progressiva piuttosto che della necrosi da radiazioni utilizzando gli standard istituzionali locali per tale determinazione, inclusi imaging avanzato o chirurgia.

• La scansione MRI durante lo studio al basale deve essere eseguita entro 14 giorni (+ 3 giorni lavorativi) prima della registrazione, ma prima di iniziare il trattamento e con una dose di steroidi stabile o in diminuzione da almeno 5 giorni. Se la dose di steroidi viene aumentata tra la data dell'imaging e la registrazione (o in quel momento), è necessaria una nuova risonanza magnetica di base. Lo stesso tipo di scansione, vale a dire la risonanza magnetica, deve essere utilizzato per tutto il periodo di trattamento del protocollo per la misurazione del tumore.

• I pazienti sottoposti a resezione recente di tumore ricorrente o progressivo saranno idonei purché si applichino tutte le seguenti condizioni:

  1. Sono trascorse almeno 4 settimane (28 giorni) dalla data dell'intervento ei pazienti si sono ripresi dagli effetti dell'intervento.
  2. La malattia valutabile o misurabile a seguito di resezione di glioma maligno ricorrente non è obbligatoria per l'ammissibilità allo studio.
  3. Per valutare al meglio l'estensione della malattia residua post-operatoria, una risonanza magnetica deve essere eseguita entro e non oltre 96 ore nell'immediato periodo post-operatorio o almeno 4 settimane dopo l'intervento, entro 14 giorni prima della registrazione. Se la scansione di 96 ore è più di 14 giorni prima della registrazione, la scansione deve essere ripetuta. Se la dose di steroidi viene aumentata tra la data dell'imaging e la registrazione, è necessaria una nuova risonanza magnetica basale con un dosaggio di steroidi stabile per almeno 5 giorni.
• I pazienti devono aver fallito una precedente radioterapia e devono avere un intervallo maggiore o uguale a 12 settimane (84 giorni) dal completamento della radioterapia all'ingresso nello studio, a meno che non vi siano prove inequivocabili di recidiva del tumore (come conferma istologica o imaging avanzato dati come la scansione PET) nel qual caso saranno sufficienti almeno 4 settimane (28 giorni) dal completamento della radioterapia.
• I pazienti con precedente terapia che includeva brachiterapia interstiziale o radiochirurgia stereotassica devono avere conferma della vera malattia progressiva piuttosto che della necrosi da radiazioni basata su scansione PET o al tallio, spettroscopia RM o documentazione chirurgica/patologica della malattia.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza B-HCG negativo documentato entro 14 giorni prima della registrazione. Le donne in età fertile non devono essere incinte, non devono allattare e devono praticare un'adeguata contraccezione per la durata dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le pazienti non devono essere in stato di gravidanza perché gli studi sugli animali dimostrano che bevacizumab e Vorinostat sono teratogeni.
• I pazienti di sesso maschile in trattamento con Vorinostat devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per la durata dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Il paziente deve essere in grado di tollerare le procedure richieste in questo studio, compresi il prelievo periodico di sangue, le valutazioni relative allo studio e la gestione presso l'istituto curante per la durata dello studio.
• Possono essere inclusi nello studio i pazienti in trattamento con qualsiasi farmaco antiepilettico ad eccezione dell'acido valproico (a causa della sua attività inibitoria dell'HDAC). Vorinostat non è metabolizzato dal citocromo P450 3A4 (CYP 3A4); tuttavia, Vorinostat può potenzialmente sopprimere l'attività del CYP 3A4. Pertanto, i pazienti dovrebbero preferibilmente essere trattati con farmaci antiepilettici non induttori enzimatici, sebbene ciò non sia obbligatorio. Se si utilizzano farmaci antiepilettici induttori enzimatici, deve essere preso in considerazione il monitoraggio dei livelli di questi farmaci, come considerato clinicamente appropriato dal medico curante.
• Per la fase II dello studio, i pazienti possono aver ricevuto un trattamento per non più di 2 ricadute precedenti. Non c'è limite al numero di ricadute per la parte di fase I dello studio a condizione che lo stato funzionale e altri criteri di ammissibilità per l'arruolamento siano soddisfatti. La ricaduta è definita come progressione dopo la terapia iniziale (es. radiazioni+/- chemio se utilizzate come terapia iniziale). L'intento quindi è che i pazienti non avessero più di 3 terapie precedenti (iniziale e trattamento per 2 ricadute). Se il paziente è stato sottoposto a resezione chirurgica per malattia recidivante e non è stata istituita alcuna terapia antitumorale fino a 12 settimane e il paziente viene sottoposto a un'altra resezione chirurgica, questa è considerata come 1 recidiva. Per i pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia per un glioma di basso grado, la diagnosi chirurgica di un glioma di alto grado sarà considerata la prima recidiva

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Criteri generali di esclusione

• Incapacità di rispettare il protocollo o le procedure dello studio (ad esempio, incapacità di deglutire le compresse).
• Precedente trattamento con bevacizumab o Vorinostat.
• Saranno esclusi i pazienti che ricevono acido valproico (VPA), un farmaco anticonvulsivante con proprietà di inibitore dell'HDAC, a meno che non passino a un agente alternativo prima dell'inizio del trattamento. È richiesto un periodo di lavaggio di 5 giorni. Saranno esclusi i pazienti che hanno fallito il precedente trattamento con altri inibitori dell'istone deacetilasi.
• Qualsiasi grave condizione medica, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di fornire il consenso informato.

• Qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio clinicamente significative, che espone il paziente a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio o confonde la capacità di interpretare i dati dello studio. Questi includerebbero

  1. Infezione attiva (inclusa febbre persistente) inclusa AIDS nota o infezione da epatite C
  2. Malattie o condizioni che oscurano la tossicità o alterano pericolosamente il metabolismo del farmaco
  3. Malattia medica intercorrente grave (ad es. insufficienza cardiaca congestizia sintomatica).
• Attuale, recente (entro 4 settimane (28 giorni) dalla prima infusione di questo studio o partecipazione pianificata a uno studio sperimentale di farmaci antitumorali (diverso da quello attuale).
• I pazienti con una storia di qualsiasi altro tumore (eccetto il cancro della pelle non melanoma o il carcinoma in situ della cervice o della vescica), a meno che non siano in completa remissione e fuori da qualsiasi terapia per quella malattia per un minimo di 3 anni, non sono idonei.
• I pazienti con malattia spinale (metastasi) e/o malattia leptomeningea non saranno ammessi allo studio.

Criteri di esclusione specifici per Bevacizumab

• Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg).
• Storia precedente di encefalopatia ipertensiva.
• Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA).
• Storia di infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti il ​​Giorno 1.
• Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima del Day1.
• Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico, che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima del giorno 1.
• Storia di emottisi (maggiore o uguale a 1/2 cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima del giorno 1.
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante).
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del Giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio. I pazienti con resezione recente saranno idonei per l'ingresso nel braccio chirurgico dello studio ma seguiranno le linee guida come nella sezione 4.9.
• Biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 7 giorni prima del Giorno 1.
• Storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti il ​​giorno 1.
• Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata.

• Proteinuria come dimostrato da:

  • Proteina urinaria: rapporto creatinina (UPC) maggiore o uguale a 1,0 allo screening OR
  • Dipstick urinario per proteinuria maggiore o uguale a 2+ (i pazienti con proteinuria maggiore o uguale a 2+ all'analisi delle urine con dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare un contenuto di proteine ​​inferiore o uguale a 1 g in 24 ore essere eleggibile).
• Ipersensibilità nota a qualsiasi componente di bevacizumab.
• Gravidanza (test di gravidanza positivo) o allattamento. Per il trattamento in studio è richiesto l'uso di efficaci mezzi contraccettivi (uomini e donne) in soggetti in età fertile.