Adaptive randomisierte Phase-I/II-Studie mit Bevacizumab im Vergleich zu Bevacizumab plus Vorinostat bei Erwachsenen mit rezidivierendem Glioblastom

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Die Patienten werden auf der Grundlage der folgenden Kriterien in die Studie aufgenommen.

• Patienten müssen ein histologisch nachgewiesenes Glioblastom, Gliosarkom oder anaplastisches Gliom haben, um für die Phase-I-Komponente dieses Protokolls in Frage zu kommen. Anaplastische Gliome umfassen anaplastisches Astrozytom (AA), anaplastisches Oligodendrogliom (AO), anaplastisches gemischtes Oligoastrozytom (AMO) oder malignes Gliom NOS (nicht anders angegeben). Patienten kommen in Frage, wenn die ursprüngliche Histologie ein niedriggradiges Gliom war und eine nachfolgende histologische Diagnose eines bösartigen Glioms gestellt wird. Nur Patienten mit histologisch nachgewiesenem oder bildgebend nachgewiesenem rezidivierendem Glioblastom oder Gliosarkom kommen für die Phase-II-Komponente infrage. Wafer akzeptabel, wenn Rezidiv bestätigt wird.
• Alle Patienten müssen eine Einverständniserklärung unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass sie sich des Forschungscharakters dieser Studie bewusst sind. Patienten müssen eine Genehmigung für die Freigabe ihrer geschützten Gesundheitsinformationen unterzeichnet haben.
• Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
• Die Patienten müssen einen Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) von mindestens 60 haben

• Zum Zeitpunkt der Anmeldung:

  • Die Patienten müssen sich von den toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie auf eine Toxizität von < Grad 2 gemäß CTC-Version 4 erholt haben (außer tiefe Venenthrombose).

    1. 28 Tage von jedem Ermittlungsagenten,
    2. 4 Wochen (28 Tage) nach vorheriger zytotoxischer Therapie,
    3. 2 Wochen (14 Tage) von Vincristin,
    4. 6 Wochen (42 Tage) von Nitrosoharnstoffen,
    5. 3 Wochen (21 Tage) ab Procarbazin-Verabreichung,
    6. größer oder gleich 1 Woche (7 Tage) für nicht zytotoxische Mittel, z. B. Interferon, Tamoxifen, Thalidomid, cis-Retinsäure usw. (Radiosensibilisator zählt nicht).
• Patienten, die Antikrebsmittel zu nicht therapeutischen Zwecken erhalten, die nichts mit dieser Studie zu tun haben (z. B. präoperativ, um pharmakologische Daten für das Mittel zu erhalten), sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt, sofern sie sich von den toxischen Wirkungen des Mittels, falls vorhanden, erholt haben. Alle Fragen zur Definition nicht zytotoxischer Wirkstoffe sind an den Studienleiter zu richten.
• Die Patienten müssen eine ausreichende Knochenmarkfunktion (ANC größer oder gleich 1.500/mm3, Thrombozytenzahl größer als oder gleich 100.000/mm3), eine ausreichende Leberfunktion (SGPT kleiner oder gleich dem 3-fachen der oberen Normgrenze und niedriger alkalische Phosphatase) aufweisen als oder gleich der 2-fachen Obergrenze des Normalwerts, Gesamtbilirubin kleiner als oder gleich 1,5 mg/dl, Patienten mit hohen Bilirubinspiegeln im Zusammenhang mit einer bekannten Diagnose einer gutartigen Hyperbilirubinämie (Gilbert-Syndrom) kommen in Frage und einer angemessenen Nierenfunktion (BUN kleiner oder gleich dem 1,5-fachen institutionellen Normalwert und Kreatinin < 1,5 mg/dl) vor der Registrierung. Diese Tests müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden.
• Die Patienten müssen eindeutige Beweise für eine Tumorprogression gezeigt haben, die durch einen vor Studieneintritt durchgeführten MRT-Scan bestimmt wurden, der vom behandelnden Arzt überprüft wird, um ein Wiederauftreten zu bestätigen und zu dokumentieren.

Bei Patienten mit vorheriger Therapie, die eine interstitielle Brachytherapie oder eine stereotaktische Radiochirurgie umfasste, muss eine Bestätigung einer echten progressiven Erkrankung statt einer Strahlennekrose vorliegen, wobei die lokalen institutionellen Standards für eine solche Bestimmung, einschließlich fortgeschrittener Bildgebung oder Operation, verwendet werden müssen.

• Der Ausgangs-MRT-Scan während der Studie sollte innerhalb von 14 Tagen (+ 3 Werktage) vor der Registrierung, aber vor Beginn der Behandlung und mit einer seit mindestens 5 Tagen stabilen oder abnehmenden Steroiddosis durchgeführt werden. Wenn die Steroiddosis zwischen dem Datum der Bildgebung und der Registrierung (oder zu diesem Zeitpunkt) erhöht wird, ist eine neue Ausgangs-MRT erforderlich. Dieselbe Art von Scan, d. h. MRT, muss während der gesamten Dauer der Protokollbehandlung zur Tumormessung verwendet werden.

• Patienten, die sich kürzlich einer Resektion eines rezidivierenden oder fortschreitenden Tumors unterzogen haben, sind förderfähig, solange alle der folgenden Bedingungen zutreffen:

  1. Seit dem Datum der Operation sind mindestens 4 Wochen (28 Tage) vergangen und die Patienten haben sich von den Auswirkungen der Operation erholt.
  2. Eine auswertbare oder messbare Erkrankung nach Resektion eines rezidivierenden malignen Glioms ist für die Teilnahme an der Studie nicht vorgeschrieben.
  3. Um das Ausmaß der postoperativen Resterkrankung bestmöglich beurteilen zu können, sollte innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung spätestens 96 Stunden in der unmittelbaren postoperativen Phase oder mindestens 4 Wochen postoperativ eine MRT durchgeführt werden. Wenn der 96-Stunden-Scan mehr als 14 Tage vor der Registrierung liegt, muss der Scan wiederholt werden. Wenn die Steroiddosis zwischen dem Datum der Bildgebung und der Registrierung erhöht wird, ist eine neue Ausgangs-MRT mit einer stabilen Steroiddosis für mindestens 5 Tage erforderlich.
• Bei den Patienten muss eine vorherige Strahlentherapie fehlgeschlagen sein und es muss ein Intervall von mindestens 12 Wochen (84 Tagen) vom Abschluss der Strahlentherapie bis zum Studieneintritt vorliegen, es sei denn, es gibt eindeutige Hinweise auf ein Tumorrezidiv (z. B. histologische Bestätigung oder fortgeschrittene Bildgebung). Daten wie PET-Scan), in diesem Fall sind mindestens 4 Wochen (28 Tage) nach Abschluss der Strahlentherapie ausreichend.
• Bei Patienten mit vorheriger Therapie, die eine interstitielle Brachytherapie oder eine stereotaktische Radiochirurgie umfasste, muss eine Bestätigung einer echten progressiven Erkrankung statt einer Strahlennekrose vorliegen, basierend auf PET- oder Thallium-Scanning, MR-Spektroskopie oder chirurgischer/pathologischer Dokumentation der Erkrankung.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung ein negativer B-HCG-Schwangerschaftstest dokumentiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger sein, dürfen nicht stillen und müssen für die Dauer der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden. Die Patientinnen dürfen nicht schwanger sein, da Tierstudien zeigen, dass Bevacizumab und Vorinostat teratogen sind.
• Männliche Patienten, die mit Vorinostat behandelt werden, müssen zustimmen, für die Dauer der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Der Patient muss in der Lage sein, die in dieser Studie erforderlichen Verfahren zu tolerieren, einschließlich regelmäßiger Blutentnahmen, studienbezogener Bewertungen und Management in der behandelnden Einrichtung für die Dauer der Studie.
• Patienten, die mit anderen Antiepileptika außer Valproinsäure (aufgrund ihrer HDAC-hemmenden Aktivität) behandelt werden, können in die Studie aufgenommen werden. Vorinostat wird nicht durch Cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) metabolisiert; Vorinostat kann jedoch möglicherweise die Aktivität von CYP 3A4 unterdrücken. Daher sollten Patienten vorzugsweise mit nicht-enzyminduzierenden Antiepileptika behandelt werden, obwohl dies nicht zwingend erforderlich ist. Wenn enzyminduzierende Antiepileptika verwendet werden, sollte eine Überwachung dieser Arzneimittelspiegel in Betracht gezogen werden, wenn dies vom behandelnden Arzt als klinisch angemessen erachtet wird.
• Für den Phase-II-Teil der Studie dürfen die Patienten nicht mehr als 2 vorangegangene Schübe behandelt worden sein. Die Anzahl der Rückfälle für den Phase-I-Teil der Studie ist unbegrenzt, sofern der Funktionsstatus und andere Zulassungskriterien für die Aufnahme erfüllt sind. Rückfall ist definiert als Fortschreiten nach der Ersttherapie (d. h. Bestrahlung +/- Chemo, wenn diese als Ersttherapie eingesetzt wurde). Die Absicht ist daher, dass die Patienten nicht mehr als 3 vorherige Therapien hatten (Erstbehandlung und Behandlung von 2 Schüben). Wenn der Patient eine chirurgische Resektion wegen eines Rezidivs hatte und bis zu 12 Wochen lang keine Krebstherapie eingeleitet wurde und der Patient sich einer weiteren chirurgischen Resektion unterzieht, wird dies als 1 Rezidiv betrachtet. Bei Patienten, die zuvor wegen eines niedriggradigen Glioms behandelt wurden, gilt die chirurgische Diagnose eines hochgradigen Glioms als erster Rückfall

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Allgemeine Ausschlusskriterien

• Unfähigkeit, das Protokoll oder die Studienverfahren einzuhalten (z. B. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken).
• Vorbehandlung mit Bevacizumab oder Vorinostat.
• Patienten, die Valproinsäure (VPA), ein Antikonvulsivum mit HDAC-Inhibitoreigenschaften, erhalten, werden ausgeschlossen, es sei denn, sie werden vor Beginn der Behandlung auf ein alternatives Mittel umgestellt. Eine 5-tägige Auswaschphase ist erforderlich. Patienten, bei denen eine vorherige Behandlung mit anderen Histon-Deacetylase-Hemmern fehlgeschlagen ist, werden ausgeschlossen.
• Jede ernsthafte Erkrankung, Laboranomalie oder psychiatrische Erkrankung, die den Probanden daran hindern würde, eine Einverständniserklärung abzugeben.

• Jeder Zustand, einschließlich des Vorhandenseins klinisch signifikanter Laboranomalien, der den Patienten einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde, oder die Fähigkeit, Daten aus der Studie zu interpretieren, beeinträchtigt. Dazu gehören

  1. Aktive Infektion (einschließlich anhaltendes Fieber) einschließlich bekannter AIDS- oder Hepatitis-C-Infektion
  2. Krankheiten oder Zustände, die die Toxizität verschleiern oder den Arzneimittelstoffwechsel gefährlich verändern
  3. Schwere interkurrente medizinische Erkrankung (z. symptomatische kongestive Herzinsuffizienz).
• Aktuelle, kürzlich (innerhalb von 4 Wochen (28 Tagen) nach der ersten Infusion dieser Studie oder geplante Teilnahme an einer experimentellen Antitumor-Medikamentenstudie (außer der aktuellen).
• Patienten mit einer Vorgeschichte anderer Krebsarten (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder der Blase), es sei denn, sie befinden sich in vollständiger Remission und wurden für mindestens 3 Jahre nicht mit jeglicher Therapie für diese Krankheit behandelt, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit Erkrankungen der Wirbelsäule (Metastasen) und/oder leptomeningealen Erkrankungen werden nicht in die Studie aufgenommen.

Bevacizumab-spezifische Ausschlusskriterien

• Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck > 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg).
• Vorgeschichte einer hypertensiven Enzephalopathie.
• Dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA).
• Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1.
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Tag1.
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, die eine chirurgische Reparatur erfordert oder kürzlich periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1.
• Hämoptyse in der Vorgeschichte (größer oder gleich 1/2 Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor Tag 1.
• Anzeichen einer blutenden Diathese oder einer signifikanten Koagulopathie (ohne therapeutische Antikoagulation).
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie. Patienten mit kürzlich durchgeführter Resektion kommen für die Aufnahme in den chirurgischen Arm der Studie in Frage, folgen jedoch den Richtlinien in Abschnitt 4.9.
• Stanzbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1.
• Anamnese einer Bauchfistel oder Magen-Darm-Perforation innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1.
• Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch.

• Proteinurie wie gezeigt durch:

  • Protein: Kreatinin (UPC)-Verhältnis im Urin größer oder gleich 1,0 beim Screening ODER
  • Urinteststreifen für Proteinurie größer oder gleich 2+ (Patienten, bei denen bei der Urinanalyse mit Teststreifen zu Studienbeginn eine Proteinurie größer oder gleich 2+ festgestellt wurde, sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und müssen weniger als oder gleich 1 g Protein in 24 Stunden nachweisen berechtigt sein).
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von Bevacizumab.
• Schwangerschaft (positiver Schwangerschaftstest) oder Stillzeit. Die Anwendung wirksamer Verhütungsmittel (Männer und Frauen) bei gebärfähigen Probanden ist für die Studienbehandlung erforderlich.