Vaiheen I/II mukautuva satunnaistettu koe bevasitsumabista bevasitsumab plus vorinostaatin kanssa aikuisilla, joilla on uusiutuva glioblastooma

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

Potilaat otetaan mukaan tutkimukseen seuraavien kriteerien perusteella.

• Potilailla on oltava histologisesti todistettu glioblastooma, gliosarkooma tai anaplastinen gliooma, jotta he voivat saada tämän protokollan faasin I komponentin. Anaplastisia glioomia ovat anaplastinen astrosytooma (AA), anaplastinen oligodendrogliooma (AO), anaplastinen sekaoligoastrosytooma (AMO) tai pahanlaatuinen gliooma NOS (ei toisin määritelty). Potilaat ovat kelvollisia, jos alkuperäinen histologia oli matala-asteinen gliooma ja myöhemmin tehdään pahanlaatuisen gliooman histologinen diagnoosi. Vain potilaat, joilla on histologisesti todettu tai kuvantamisen todettu uusiutuva glioblastooma tai gliosarkooma, ovat kelvollisia vaiheen II komponenttiin. Kiekko hyväksytään, jos toistuminen vahvistetaan.
• Kaikkien potilaiden on allekirjoitettava tietoinen suostumus, jossa he ovat tietoisia tämän tutkimuksen tutkimusluonteesta. Potilaiden tulee olla allekirjoittaneet valtuutus suojattujen terveystietojensa luovuttamiseksi.
• Potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita.
• Potilaiden Karnofskyn suorituskykystatuksen (KPS) on oltava vähintään 60

• Ilmoittautumisen yhteydessä:

  • Potilaiden on oltava toipuneet aikaisemman hoidon toksisista vaikutuksista alle asteen 2 toksisuuteen CTC-version 4 mukaan (paitsi syvä laskimotromboosi)

    1. 28 päivää mistä tahansa tutkimushenkilöstä,
    2. 4 viikkoa (28 päivää) aikaisemmasta sytotoksisesta hoidosta,
    3. 2 viikkoa (14 päivää) vinkristiinistä,
    4. 6 viikkoa (42 päivää) nitrosoureoista,
    5. 3 viikkoa (21 päivää) prokarbatsiinin antamisesta,
    6. suurempi tai yhtä suuri kuin 1 viikko (7 päivää) ei-sytotoksisille aineille, esim. interferonille, tamoksifeenille, talidomidille, cis-retinoiinihapolle jne. (radiosensitoivaa ainetta ei lasketa).
• Potilaat, jotka saavat syöpälääkkeitä muihin kuin terapeuttisiin tarkoituksiin, jotka eivät liity tähän tutkimukseen (kuten ennen kirurgiaa aineen farmakologisten tietojen saamiseksi), voivat osallistua tutkimukseen edellyttäen, että he ovat toipuneet aineen mahdollisista toksisista vaikutuksista. Kaikki ei-sytotoksisten aineiden määritelmään liittyvät kysymykset tulee osoittaa tutkimusjohtajalle.
• Potilailla on oltava riittävä luuytimen toiminta (ANC suurempi tai yhtä suuri kuin 1 500/mm3, verihiutaleiden määrä vähintään 100 000/mm3), riittävä maksan toiminta (SGPT alle tai yhtä suuri kuin 3 kertaa normaalin yläraja ja alkalinen fosfataasi vähemmän vähintään 2 kertaa normaalin yläraja, kokonaisbilirubiini alle tai yhtä suuri kuin 1,5 mg/dl, Potilaat, joilla on korkeat bilirubiinitasot, jotka liittyvät tunnettuun hyvänlaatuisen hyperbilirubinemian (Gilbertin oireyhtymän) diagnoosiin, ovat kelvollisia. ja riittävä munuaisten toiminta (BUN) pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 kertaa laitosnormaali ja kreatiniini < 1,5 mg/dl) ennen rekisteröintiä. Nämä testit on suoritettava 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
• Potilaiden on täytynyt osoittaa yksiselitteistä näyttöä kasvaimen etenemisestä, mikä on määritetty ennen tutkimukseen tuloa tehdyssä MRI-skannauksessa, jonka hoitava lääkäri tarkistaa toistumisen vahvistamiseksi ja dokumentoimiseksi.

Potilailla, jotka ovat saaneet aikaisempaa interstitiaalista brakyterapiaa tai stereotaktista radiokirurgiaa sisältävää hoitoa, on saatava vahvistus todellisesta etenevästä sairaudesta säteilynekroosin sijaan käyttämällä paikallisia laitosstandardeja tällaiseen määritykseen, mukaan lukien edistynyt kuvantaminen tai leikkaus.

• Perustason magneettikuvaus tutkimuksen aikana tulee tehdä 14 päivän (+ 3 työpäivää) ennen rekisteröintiä, mutta ennen hoidon aloittamista, ja steroidiannoksella, joka on ollut vakaa tai laskeva vähintään 5 päivää. Jos steroidiannosta nostetaan kuvantamisen ja rekisteröinnin välillä (tai tuolloin), tarvitaan uusi lähtötason magneettikuvaus. Samantyyppistä skannausta, eli magneettikuvausta, on käytettävä koko kasvaimen mittausprotokollahoidon ajan.

• Potilaat, joille on äskettäin tehty uusiutuvan tai progressiivisen kasvaimen resektio, ovat kelpoisia, kunhan kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

  1. Leikkauspäivästä on kulunut vähintään 4 viikkoa (28 päivää) ja potilaat ovat toipuneet leikkauksen vaikutuksista.
  2. Arvioitavissa oleva tai mitattava sairaus toistuvan pahanlaatuisen gliooman resektion jälkeen ei ole pakollista osallistua tutkimukseen.
  3. Leikkauksen jälkeisen jäännössairauden laajuuden arvioimiseksi parhaalla mahdollisella tavalla magneettikuvaus tulisi tehdä viimeistään 96 tuntia välittömästi leikkauksen jälkeisessä jaksossa tai vähintään 4 viikkoa leikkauksen jälkeen 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä. Jos 96 tunnin tarkistus on yli 14 päivää ennen rekisteröintiä, skannaus on toistettava. Jos steroidiannosta nostetaan kuvantamispäivän ja rekisteröinnin välillä, uusi lähtötason magneettikuvaus tarvitaan vakaalla steroidiannoksella vähintään 5 päivän ajan.
• Potilaiden on oltava epäonnistuneet aikaisemmassa sädehoidossa, ja sädehoidon päättymisestä on oltava vähintään 12 viikkoa (84 päivää) ennen tutkimukseen pääsyä, paitsi jos on kiistatonta näyttöä kasvaimen uusiutumisesta (kuten histologinen vahvistus tai edistynyt kuvantaminen tiedot, kuten PET-skannaus), jolloin vähintään 4 viikkoa (28 päivää) sädehoidon päättymisestä riittää.
• Potilailla, jotka ovat saaneet aiempaa hoitoa, johon sisältyi interstitiaalinen brakyterapia tai stereotaktinen radiokirurgia, on oltava joko PET- tai talliumskannauksen, MR-spektroskopian tai sairauden kirurgisen/patologisen dokumentaation perusteella varmistus todellisesta etenevästä sairaudesta säteilynekroosin sijaan.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen B-HCG-raskaustesti, joka on dokumentoitu 14 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä. Hedelmällisessä iässä olevat naiset eivät saa olla raskaana, he eivät saa imettää, ja heidän on käytettävä asianmukaista ehkäisyä tutkimuksen ajan ja 30 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen. Potilaat eivät saa olla raskaana, koska eläintutkimukset osoittavat, että bevasitsumabi ja Vorinostat ovat teratogeenisiä.
• Vorinostat-hoitoa saavien miespotilaiden on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan ja 30 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
• Potilaan on kyettävä sietämään tässä tutkimuksessa vaadittuja toimenpiteitä, mukaan lukien määräajoin verinäytteitä, tutkimukseen liittyviä arviointeja ja hoitoa hoitavassa laitoksessa tutkimuksen ajan.
• Tutkimukseen voidaan ottaa mukaan potilaat, jotka saavat hoitoa millä tahansa epilepsialääkkeellä paitsi valproiinihapolla (sen HDAC:tä estävän vaikutuksen vuoksi). Vorinostaatti ei metaboloidu sytokromi P450 3A4:n (CYP 3A4) vaikutuksesta. Vorinostaatti voi kuitenkin mahdollisesti supistaa CYP 3A4:n aktiivisuutta. Siksi potilaita tulisi mieluiten hoitaa ei-entsyymejä indusoivilla epilepsialääkkeillä, vaikka tämä ei ole pakollista. Jos käytetään entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä, näiden lääketasojen seurantaa tulee harkita, kuten hoitava lääkäri pitää kliinisesti tarkoituksenmukaisena.
• Tutkimuksen vaiheen II osassa potilaita on saatettu hoitaa enintään 2 aiemman pahenemisen vuoksi. Relapsien lukumäärää ei ole rajoitettu tutkimuksen vaiheen I osassa, mikäli toiminnallinen tila ja muut kelpoisuuskriteerit täyttyvät. Relapsi määritellään etenemiseksi alkuhoidon jälkeen (esim. säteily+/- kemohoito, jos sitä käytettiin alkuhoitona). Tarkoituksena on siis olla, että potilailla ei ole enempää kuin 3 aikaisempaa hoitoa (alkuvaihe ja hoito 2 pahenemisvaiheessa). Jos potilaalle tehtiin kirurginen resektio uusiutuneen taudin vuoksi, eikä syöpähoitoa ole aloitettu 12 viikkoon ja potilaalle tehdään uusi leikkausleikkaus, tämä katsotaan yhdeksi relapsiksi. Potilaille, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa matala-asteiseen glioomaan, korkea-asteisen gliooman kirurgista diagnoosia pidetään ensimmäisenä uusiutumisena

POISTAMISKRITEERIT:

Yleiset poissulkemiskriteerit

• Kyvyttömyys noudattaa protokollia tai tutkimusmenetelmiä (esimerkiksi kyvyttömyys niellä tabletteja).
• Aiempi hoito bevasitsumabilla tai Vorinostatilla.
• Potilaat, jotka saavat valproiinihappoa (VPA), kouristuslääkettä, jolla on HDAC:n estäjäominaisuuksia, suljetaan pois, ellei heitä vaihdeta toiseen lääkeaineeseen ennen hoidon aloittamista. Vaaditaan 5 päivän pesujakso. Potilaat, joiden aikaisempi hoito muilla histonideasetylaasiestäjillä ei ole onnistunut, suljetaan pois.
• Mikä tahansa vakava sairaus, laboratoriopoikkeavuus tai psykiatrinen sairaus, joka estäisi tutkittavaa antamasta tietoista suostumusta.

• Mikä tahansa tila, mukaan lukien kliinisesti merkittävien laboratoriopoikkeamien esiintyminen, joka asettaa potilaalle kohtuuttoman riskin, jos hän osallistuu tutkimukseen, tai häiritsee kykyä tulkita tutkimuksesta saatuja tietoja. Näihin kuuluisivat

  1. Aktiivinen infektio (mukaan lukien jatkuva kuume), mukaan lukien tunnettu AIDS- tai hepatiitti C -infektio
  2. Sairaudet tai tilat, jotka hämärtävät myrkyllisyyttä tai muuttavat vaarallisesti lääkeaineenvaihduntaa
  3. Vakava väliaikainen sairaus (esim. oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta).
• Nykyinen, äskettäin (4 viikon (28 päivän sisällä) tämän tutkimuksen ensimmäisestä infuusiosta tai suunniteltu osallistuminen kokeelliseen kasvainten vastaiseen lääketutkimukseen (muuhun kuin nykyiseen).
• Potilaat, joilla on ollut jokin muu syöpä (paitsi ei-melanooma-ihosyöpä tai kohdunkaulan tai virtsarakon in situ -syöpä), elleivät he ole saaneet täydellistä remissiota ja jotka eivät ole saaneet tämän taudin hoitoa vähintään 3 vuoden ajan, eivät ole tukikelpoisia.
• Potilaita, joilla on selkäydinsairaus (metastaasi) ja/tai leptomeningeaalinen sairaus, ei sallita tutkimukseen.

Bevasitsumabikohtaiset poissulkemiskriteerit

• Riittämättömästi hallittu verenpainetauti (määritelty systoliseksi verenpaineeksi > 140 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 90 mmHg).
• Aikaisempi hypertensiivinen enkefalopatia.
• New York Heart Associationin (NYHA) asteen II tai sitä korkeampi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
• Aiemmin sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden aikana ennen päivää 1.
• Aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden aikana ennen päivää 1.
• Merkittävä verisuonisairaus (esim. aortan aneurysma, joka vaatii kirurgista korjausta tai äskettäinen perifeerinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen päivää 1.
• Anamneesi hemoptysis (suurempi tai yhtä suuri kuin 1/2 teelusikallista kirkkaan punaista verta jaksoa kohti) kuukauden sisällä ennen päivää 1.
• Todisteet verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta (jos ei ole terapeuttista antikoagulaatiota).
• Suuri kirurginen toimenpide, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen päivää 1 tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana. Potilaat, joille on äskettäin tehty resektio, voivat osallistua tutkimuksen kirurgiseen osioon, mutta heidän on noudatettava kohdan 4.9 ohjeita.
• Ydinbiopsia tai muu pieni kirurginen toimenpide, lukuun ottamatta verisuonitukilaitteen sijoittamista, 7 päivän sisällä ennen päivää 1.
• Aiemmin vatsan fisteli tai maha-suolikanavan perforaatio 6 kuukauden aikana ennen päivää 1.
• Vakava, parantumaton haava, aktiivinen haavauma tai hoitamaton luunmurtuma.

• Proteinuria, jonka osoittavat:

  • Virtsan proteiini: kreatiniini (UPC) -suhde on suurempi tai yhtä suuri kuin 1,0 seulonnassa TAI
  • Virtsan mittatikku proteinuriaa varten, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 2+ (potilaiden, joilla on yli tai yhtä suuri proteinuria kuin 2+ mittatikku-virtsaanalyysissä lähtötilanteessa, on suoritettava 24 tunnin virtsankeräys, ja heidän on osoitettava vähintään 1 g proteiinia 24 tunnissa olla oikeutettu).
• Tunnettu yliherkkyys jollekin bevasitsumabin aineosalle.
• Raskaus (positiivinen raskaustesti) tai imetys. Tutkimushoidossa tarvitaan tehokkaita ehkäisykeinoja (miehet ja naiset) hedelmällisessä iässä olevilla koehenkilöillä.