Fase I/II adaptiv randomisert studie av bevacizumab versus bevacizumab pluss vorinostat hos voksne med tilbakevendende glioblastom

• INKLUSJONSKRITERIER:

Pasienter vil bli inkludert i studien basert på følgende kriterier.

• Pasienter må ha histologisk påvist glioblastom, gliosarkom eller anaplastisk gliom for å være kvalifisert for fase I-komponenten i denne protokollen. Anaplastiske gliomer inkluderer anaplastisk astrocytom (AA), anaplastisk oligodendrogliom (AO), anaplastisk blandet oligoastrocytom (AMO) eller malignt gliom NOS (ikke annet spesifisert). Pasienter vil være kvalifisert hvis den opprinnelige histologien var lavgradig gliom og en påfølgende histologisk diagnose av et ondartet gliom er stilt. Kun pasienter med histologisk påvist eller bildediagnostisk påvist tilbakevendende glioblastom eller gliosarkom vil være kvalifisert for fase II-komponenten. Wafer akseptabel hvis gjentakelse er bekreftet.
• Alle pasienter må signere et informert samtykke som indikerer at de er bevisst på undersøkelseskarakteren til denne studien. Pasienter må ha signert en autorisasjon for utlevering av beskyttet helseinformasjon.
• Pasienter må være 18 år eller eldre.
• Pasienter må ha en Karnofsky ytelsesstatus (KPS) lik eller større enn 60

• Ved registrering:

  • Pasienter må ha kommet seg etter de toksiske effektene av tidligere behandling til < grad 2 toksisitet per CTC versjon 4 (unntatt dyp venetrombose)

    1. 28 dager fra ethvert undersøkelsesmiddel,
    2. 4 uker (28 dager) fra tidligere cellegiftbehandling,
    3. 2 uker (14 dager) fra vincristine,
    4. 6 uker (42 dager) fra nitrosoureas,
    5. 3 uker (21 dager) fra administrering av prokarbazin,
    6. større enn eller lik 1 uke (7 dager) for ikke-cytotoksiske midler, f.eks. interferon, tamoxifen, thalidomid, cis-retinsyre, etc. (radiosensibilisator teller ikke).
• Pasienter som mottar kreftmedisiner for ikke-terapeutiske formål som ikke er relatert til denne studien (for eksempel presurgisk for å innhente farmakologiske data for midlet) vil være berettiget til å delta i studien forutsatt at de har kommet seg etter de toksiske effektene av midlet hvis noen. Eventuelle spørsmål knyttet til definisjonen av ikke-cytotoksiske midler bør rettes til studielederen.
• Pasienter må ha tilstrekkelig benmargsfunksjon (ANC større enn eller lik 1500/mm3, blodplateantall større enn eller lik 100.000/mm3), adekvat leverfunksjon (SGPT mindre enn eller lik 3 ganger øvre grense normal og alkalisk fosfatase mindre enn eller lik 2 ganger øvre grense normal, total bilirubin mindre enn eller lik 1,5 mg/dl, Pasienter med høye bilirubinnivåer relatert til kjent diagnose av benign hyperbilirubinemi (Gilberts syndrom) vil være kvalifisert., og adekvat nyrefunksjon (BUN) mindre enn eller lik 1,5 ganger institusjonell normal og kreatinin < 1,5 mg/dl) før registrering. Disse testene må utføres innen 14 dager før registrering.
• Pasienter må ha vist utvetydige bevis for tumorprogresjon som bestemt av en MR-skanning gjort før studiestart som vil bli gjennomgått av behandlende lege for å bekrefte og dokumentere tilbakefall.

Pasienter med tidligere behandling som inkluderte interstitiell brakyterapi eller stereotaktisk strålekirurgi må ha bekreftelse på sann progressiv sykdom i stedet for strålingsnekrose ved å bruke lokale institusjonelle standarder for slik bestemmelse, inkludert avansert bildebehandling eller kirurgi.

• Baseline MR-undersøkelsen bør utføres innen 14 dager (+ 3 virkedager) før registrering, men før behandlingsstart og på en steroiddose som har vært stabil eller synkende i minst 5 dager. Hvis steroiddosen økes mellom datoen for bildediagnostikk og registrering (eller på det tidspunktet), er en ny baseline MR nødvendig. Samme type skanning, dvs. MR, må brukes gjennom hele perioden med protokollbehandling for tumormåling.

• Pasienter som nylig har gjennomgått reseksjon av tilbakevendende eller progressiv svulst vil være kvalifisert så lenge alle følgende forhold gjelder:

  1. Det har gått minst 4 uker (28 dager) fra operasjonsdatoen og pasientene har kommet seg etter effekten av operasjonen.
  2. Evaluerbar eller målbar sykdom etter reseksjon av tilbakevendende malignt gliom er ikke pålagt å være kvalifisert for studien.
  3. For best mulig å vurdere omfanget av gjenværende sykdom postoperativt, bør en MR gjøres senest 96 timer i den umiddelbare postoperative perioden eller minst 4 uker postoperativt, innen 14 dager før registrering. Hvis 96-timers skanningen er mer enn 14 dager før registrering, må skanningen gjentas. Hvis steroiddosen økes mellom dato for bildediagnostikk og registrering, kreves en ny baseline MR på en stabil steroiddose i minst 5 dager.
• Pasienter må ha mislykket tidligere strålebehandling og må ha et intervall på større enn eller lik 12 uker (84 dager) fra fullført strålebehandling til studiestart, bortsett fra hvis det er utvetydige bevis for tilbakefall av tumor (som histologisk bekreftelse eller avansert bildebehandling) data som PET-skanning) i så fall vil minst 4 uker (28 dager) fra fullført strålebehandling være tilstrekkelig.
• Pasienter med tidligere behandling som inkluderte interstitiell brakyterapi eller stereotaktisk strålekirurgi må ha bekreftelse på sann progressiv sykdom i stedet for strålingsnekrose basert på enten PET- eller Thallium-skanning, MR-spektroskopi eller kirurgisk/patologisk dokumentasjon av sykdom.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ B-HCG graviditetstest dokumentert innen 14 dager før registrering. Kvinner i fertil alder må ikke være gravide, må ikke amme og må praktisere adekvat prevensjon under studiens varighet og i 30 dager etter siste dose med studiemedisin. Pasienter må ikke være gravide fordi dyrestudier viser at bevacizumab og Vorinostat er teratogene.
• Mannlige pasienter på behandling med Vorinostat må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode under hele studien og i 30 dager etter siste dose med studiemedisin.
• Pasienten må være i stand til å tolerere prosedyrene som kreves i denne studien, inkludert periodisk blodprøvetaking, studierelaterte vurderinger og ledelse ved den behandlende institusjonen under studiens varighet.
• Pasienter som får behandling med noen antiepileptiske medisiner unntatt valproinsyre (på grunn av dens HDAC-hemmende aktivitet) kan inkluderes i studien. Vorinostat metaboliseres ikke av Cytokrom P450 3A4 (CYP 3A4); Vorinostat kan imidlertid potensielt undertrykke CYP 3A4-aktivitet. Pasienter bør derfor fortrinnsvis behandles med ikke-enzym-induserende antiepileptiske medisiner, selv om dette ikke er obligatorisk. Hvis enzyminduserende antiepileptika brukes, bør overvåking av disse legemiddelnivåene vurderes, som anses som klinisk hensiktsmessig av den behandlende legen.
• For fase II-delen av studien kan pasienter ha hatt behandling for ikke mer enn 2 tidligere tilbakefall. Det er ingen grense for antall tilbakefall for fase I-delen av studien forutsatt at funksjonsstatusen og andre kvalifikasjonskriterier for påmelding er oppfylt. Tilbakefall er definert som progresjon etter innledende behandling (dvs. stråling +/- cellegift hvis det ble brukt som innledende behandling). Hensikten er derfor at pasienter ikke har hatt mer enn 3 tidligere behandlinger (initial og behandling for 2 tilbakefall). Dersom pasienten fikk kirurgisk reseksjon for residiverende sykdom og det ikke ble satt i gang anti-kreftbehandling i inntil 12 uker, og pasienten gjennomgår en ny kirurgisk reseksjon, regnes dette som 1 residiv. For pasienter som tidligere har hatt behandling for et lavgradig gliom, vil den kirurgiske diagnosen høygradig gliom betraktes som det første tilbakefallet

UTSLUTTELSESKRITERIER:

Generelle eksklusjonskriterier

• Manglende evne til å overholde protokoll eller studieprosedyrer (for eksempel manglende evne til å svelge tabletter).
• Tidligere behandling med bevacizumab eller Vorinostat.
• Pasienter som får valproinsyre (VPA), et antikonvulsivt medikament med HDAC-hemmeregenskaper, vil bli ekskludert, med mindre de byttes til et alternativt middel før behandlingsstart. En 5-dagers utvaskingsperiode er nødvendig. Pasienter som har sviktet tidligere behandling med andre histon-deacetylasehemmere vil bli ekskludert.
• Enhver alvorlig medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som ville hindre forsøkspersonen i å gi informert samtykke.

• Enhver tilstand, inkludert tilstedeværelsen av klinisk signifikante laboratorieavvik, som setter pasienten i uakseptabel risiko dersom han/hun skulle delta i studien eller forstyrrer evnen til å tolke data fra studien. Disse vil inkludere

  1. Aktiv infeksjon (inkludert vedvarende feber) inkludert kjent AIDS- eller hepatitt C-infeksjon
  2. Sykdommer eller tilstander som skjuler toksisitet eller farlig endrer legemiddelmetabolismen
  3. Alvorlig sammenfallende medisinsk sykdom (f.eks. symptomatisk kongestiv hjertesvikt).
• Pågående, nylig (innen 4 uker (28 dager) etter den første infusjonen av denne studien, eller planlagt deltakelse i en eksperimentell antitumorstudie (annet enn den nåværende).
• Pasienter med en historie med annen kreft (unntatt ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ i livmorhalsen eller blæren), med mindre de er i fullstendig remisjon og ikke har vært behandlet for den sykdommen i minst 3 år, er ikke kvalifisert.
• Pasienter med ryggmargssykdom (metastase) og/eller leptomeningeal sykdom vil ikke være tillatt i studien.

Bevacizumab-spesifikke eksklusjonskriterier

• Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk > 140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 90 mmHg).
• Tidligere historie med hypertensiv encefalopati.
• New York Heart Association (NYHA) grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt.
• Anamnese med hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før dag 1.
• Anamnese med slag eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før dag 1.
• Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme, som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før dag 1.
• Anamnese med hemoptyse (større enn eller lik 1/2 teskje knallrødt blod per episode) innen 1 måned før dag 1.
• Bevis på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon).
• Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før dag 1 eller forventning om behov for større kirurgisk prosedyre i løpet av studien. Pasienter med nylig reseksjon vil være kvalifisert for inntreden i den kirurgiske delen av studien, men vil følge retningslinjer som i avsnitt 4.9.
• Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av en vaskulær tilgangsanordning, innen 7 dager før dag 1.
• Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforasjon innen 6 måneder før dag 1.
• Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd.

• Proteinuri som demonstrert av:

  • Urinprotein: kreatinin (UPC)-forhold større enn eller lik 1,0 ved screening ELLER
  • Urinpeilepinne for proteinuri større enn eller lik 2+ (pasienter oppdaget å ha større enn eller lik 2+ proteinuri ved peilepinneurinalyse ved baseline bør gjennomgå en 24 timers urinsamling og må demonstrere mindre enn eller lik 1g protein i løpet av 24 timer for å være kvalifisert).
• Kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i bevacizumab.
• Graviditet (positiv graviditetstest) eller amming. Bruk av effektive prevensjonsmidler (menn og kvinner) hos personer i fertil alder er nødvendig for studiebehandling.