재발성 교모세포종이 있는 성인에서 베바시주맙 대 베바시주맙 + 보리노스타트의 I/II상 적응 무작위 시험

• 포함 기준:

환자는 다음 기준에 따라 연구에 포함됩니다.

• 환자는 조직학적으로 입증된 교모세포종, 신경아교육종 또는 역형성 신경교종을 가지고 있어야 이 프로토콜의 1상 구성요소에 대한 자격이 있습니다. 역형성 신경아교종은 역형성 성상세포종(AA), 역형성 핍지교종(AO), 역형성 혼합 희소성상세포종(AMO) 또는 악성 신경교종 NOS(다르게 명시되지 않음)를 포함합니다. 원래 조직학이 낮은 등급의 신경아교종이었고 이후에 악성 신경교종의 조직학적 진단이 이루어진 경우 환자는 자격이 있습니다. 조직학적으로 입증되었거나 영상으로 입증된 재발성 교모세포종 또는 신경아교육종 환자만 2상 구성요소에 적합합니다. 재발이 확인되면 웨이퍼 허용.
• 모든 환자는 본 연구의 연구 특성을 인지하고 있음을 나타내는 정보에 입각한 동의서에 서명해야 합니다. 환자는 자신의 보호 대상 건강 정보 공개 승인서에 서명해야 합니다.
• 환자는 18세 이상이어야 합니다.
• 환자는 Karnofsky 성능 상태(KPS)가 60 이상이어야 합니다.

• 등록 시:

  • 환자는 이전 요법의 독성 효과에서 CTC 버전 4에 따라 < 2 등급 독성으로 회복되어야 합니다(심부 정맥 혈전증 제외).

    1. 조사 요원으로부터 28일,
    2. 이전 세포독성 요법으로부터 4주(28일),
    3. 빈크리스틴 2주(14일),
    4. 니트로소우레아로부터 6주(42일),
    5. 프로카바진 투여로부터 3주(21일),
    6. 인터페론, 타목시펜, 탈리도마이드, 시스-레티노산 등의 비세포독성 제제의 경우 1주(7일) 이상(방사선 증감제는 포함되지 않음).
• 본 연구와 관련되지 않은 비치료적 목적(예: 제제에 대한 약리학 데이터를 얻기 위한 수술 전)으로 항암제를 투여받는 환자는 제제의 독성 효과가 있는 경우 해당 제제의 독성 효과에서 회복된 경우 연구에 참여할 수 있습니다. 비세포독성 제제의 정의와 관련된 모든 질문은 연구 의장에게 문의해야 합니다.
• 환자는 적절한 골수 기능(ANC 1,500/mm3 이상, 혈소판 수 100,000/mm3 이상), 적절한 간 기능(SGPT 정상 상한치의 3배 이하 및 알칼리성 포스파타제 미만)이 있어야 합니다. 정상 상한치의 2배 이상, 총 빌리루빈이 1.5mg/dl 이하, 양성 고빌리루빈혈증(길버트 증후군)의 알려진 진단과 관련된 높은 빌리루빈 수치를 가진 환자는 적격이며, 적절한 신장 기능(BUN 등록 전 기관 정상의 1.5배 이하 및 크레아티닌 < 1.5 mg/dl). 이러한 테스트는 등록 전 14일 이내에 수행해야 합니다.
• 환자는 재발을 확인하고 문서화하기 위해 치료 의사가 검토할 연구 시작 전에 수행된 MRI 스캔에 의해 결정된 바와 같이 종양 진행에 대한 명백한 증거를 보여야 합니다.

간질 근접 치료 또는 정위적 방사선 수술을 포함하는 이전 치료를 받은 환자는 고급 영상 또는 수술을 포함하여 그러한 결정을 위한 지역 기관 표준을 사용하여 방사선 괴사가 아닌 진정한 진행성 질병을 확인해야 합니다.

• 기준선 연구 중 MRI 스캔은 등록 전 14일(+3 근무일) 이내에 수행되어야 하지만 치료를 시작하기 전에 최소 5일 동안 안정적이거나 감소한 스테로이드 용량으로 수행되어야 합니다. 영상 촬영 날짜와 등록 날짜 사이(또는 그 시점)에 스테로이드 용량이 증가하면 새로운 기본 MRI가 필요합니다. 종양 측정을 위한 프로토콜 치료 기간 내내 동일한 유형의 스캔, 즉 MRI를 사용해야 합니다.

• 최근 재발성 또는 진행성 종양 절제술을 받은 환자는 다음 조건이 모두 적용되는 한 자격이 있습니다.

  1. 수술일로부터 최소 4주(28일)가 경과하고 환자가 수술의 영향에서 회복되었습니다.
  2. 재발성 악성 신경아교종의 절제 후 평가 가능하거나 측정 가능한 질병은 연구에 대한 적격성을 위해 의무화되지 않습니다.
  3. 수술 후 잔여 질환의 정도를 가장 잘 평가하기 위해 MRI는 수술 직후 96시간 이내에 또는 수술 후 최소 4주, 등록 전 14일 이내에 실시해야 합니다. 96시간 스캔이 등록 전 14일 이상인 경우 스캔을 반복해야 합니다. 영상 촬영 날짜와 등록 날짜 사이에 스테로이드 용량이 증가하는 경우 최소 5일 동안 안정적인 스테로이드 용량에 대한 새로운 기본 MRI가 필요합니다.
• 환자는 이전 방사선 요법에 실패한 적이 있어야 하며 종양 재발에 대한 명백한 증거가 있는 경우(예: 조직학적 확인 또는 고급 이미징 PET 스캔과 같은 데이터) 이 경우 방사선 요법 완료 후 최소 4주(28일)이면 충분합니다.
• 간질 근접 치료 또는 정위적 방사선 수술을 포함하는 사전 치료를 받은 환자는 PET 또는 탈륨 스캐닝, MR 분광법 또는 질병의 수술/병리학적 문서를 기반으로 방사선 괴사가 아닌 진정한 진행성 질병을 확인해야 합니다.
• 가임 여성은 등록 전 14일 이내에 문서화된 음성 B-HCG 임신 테스트를 받아야 합니다. 가임 여성은 임신하지 않아야 하고, 모유 수유 중이어서는 안 되며, 연구 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 30일 동안 적절한 피임법을 실천해야 합니다. 동물 연구에서 베바시주맙과 보리노스타트가 기형을 유발하는 것으로 나타났기 때문에 환자는 임신하지 않아야 합니다.
• Vorinostat로 치료 중인 남성 환자는 연구 기간 동안 그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 30일 동안 적절한 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
• 환자는 정기적인 혈액 샘플링, 연구 관련 평가 및 연구 기간 동안 치료 기관에서의 관리를 포함하여 이 연구에서 요구되는 절차를 견딜 수 있어야 합니다.
• Valproic acid(HDAC 억제 활성 때문에)를 제외한 모든 항경련제로 치료를 받는 환자가 연구에 포함될 수 있습니다. Vorinostat는 Cytochrome P450 3A4(CYP 3A4)에 의해 대사되지 않습니다. 그러나 Vorinostat는 잠재적으로 CYP 3A4 활동을 억제할 수 있습니다. 따라서 환자는 필수는 아니지만 비효소 유도 항경련제로 치료하는 것이 바람직하다. 효소 유도 항간질제를 사용하는 경우 치료 의사가 임상적으로 적절하다고 판단하는 경우 이러한 약물 수치를 모니터링해야 합니다.
• 연구의 2상 부분에서 환자는 이전에 2회 이하의 재발에 대해 치료를 받았을 수 있습니다. 등록을 위한 기능적 상태 및 기타 적격성 기준이 충족된다면 연구의 1상 부분에 대한 재발 횟수에는 제한이 없습니다. 재발은 초기 치료(즉, 초기 요법으로 사용된 경우 방사선 +/- 화학 요법). 따라서 의도는 환자가 이전 요법을 3회 이하로 받은 것입니다(초기 및 2회 재발에 대한 치료). 환자가 재발된 질병에 대해 수술적 절제를 받았고 최대 12주 동안 항암 요법을 시행하지 않고 환자가 다른 외과적 절제를 받은 경우, 이를 1개의 재발로 간주합니다. 저등급 신경교종에 대해 이전에 치료를 받은 환자의 경우, 고급 신경교종의 외과적 진단은 첫 번째 재발로 간주됩니다.

제외 기준:

일반 제외 기준

• 프로토콜 또는 연구 절차를 준수할 수 없음(예: 정제를 삼킬 수 없음).
• 베바시주맙 또는 보리노스타트로 사전 치료.
• HDAC 억제제 특성을 가진 항경련제인 발프로산(VPA)을 투여받는 환자는 치료 시작 전에 대체 약제로 전환하지 않는 한 제외됩니다. 5일간의 세척 기간이 필요합니다. 이전에 다른 히스톤 데아세틸라제 억제제로 치료에 실패한 환자는 제외됩니다.
• 피험자가 정보에 입각한 동의를 제공하는 것을 방해하는 심각한 의학적 상태, 검사실 이상 또는 정신 질환.

• 환자가 연구에 참여하거나 연구에서 데이터를 해석하는 능력을 혼란스럽게 하는 경우 환자를 허용할 수 없는 위험에 처하게 하는 임상적으로 유의한 실험실 이상 존재를 포함한 모든 상태. 여기에는 다음이 포함됩니다.

  1. 알려진 AIDS 또는 C형 간염 감염을 포함한 활동성 감염(지속적인 발열 포함)
  2. 독성을 모호하게 하거나 약물 대사를 위험하게 변경하는 질병 또는 상태
  3. 심각한 병발성 질병(예: 증상이 있는 울혈성 심부전).
• 현재, 최근(이 연구의 첫 번째 주입으로부터 4주(28일) 이내) 또는 실험적 항종양 약물 연구(현재 연구 제외)에 계획된 참여.
• 다른 암의 병력이 있는 환자(비흑색종 피부암 또는 자궁경부 또는 방광의 상피내암종 제외)는 최소 3년 동안 해당 질병에 대한 모든 치료를 중단하고 완전히 완화되지 않는 한 자격이 없습니다.
• 척추 질환(전이) 및/또는 연수막 질환이 있는 환자는 연구에 허용되지 않습니다.

베바시주맙 특이적 배제 기준

• 적절하게 조절되지 않는 고혈압(수축기 혈압 > 140 mmHg 및/또는 이완기 혈압 > 90 mmHg으로 정의됨).
• 고혈압성 뇌병증의 과거 병력.
• 뉴욕심장협회(NYHA) 등급 II 이상의 울혈성 심부전.
• 1일 전 6개월 이내에 심근경색 또는 불안정 협심증의 병력.
• Day1 이전 6개월 이내에 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작의 병력.
• 1일 전 6개월 이내의 중대한 혈관 질환(예: 대동맥류, 외과적 치료가 필요하거나 최근 말초 동맥 혈전증).
• 1일 전 1개월 이내에 객혈(회당 밝은 적혈구 1/2티스푼 이상)의 병력.
• 출혈 체질 또는 상당한 응고 장애의 증거(치료적 항응고가 없는 경우).
• 1일 전 28일 이내의 대수술, 개복 생검 또는 중대한 외상성 손상 또는 연구 과정 동안 대수술의 필요성이 예상되는 경우. 최근 절제술을 받은 환자는 연구의 수술 부문에 참여할 수 있지만 섹션 4.9의 지침을 따를 것입니다.
• 1일 전 7일 이내의 혈관 접근 장치 배치를 제외한 코어 생검 또는 기타 경미한 수술.
• 1일 전 6개월 이내에 복부 누공 또는 위장관 천공의 병력.
• 심각하고 치유되지 않는 상처, 활동성 궤양 또는 치료되지 않은 골절.

• 다음에 의해 입증되는 단백뇨:

  • 소변 단백질: 스크리닝 시 크레아티닌(UPC) 비율이 1.0 이상 또는
  • 2+ 이상의 단백뇨에 대한 소변 딥스틱(베이스라인에서 딥스틱 소변검사에서 2+ 이상의 단백뇨가 발견된 환자는 24시간 소변 수집을 거쳐야 하며 24시간 동안 1g 이하의 단백질을 나타내야 합니다. 자격).
• 베바시주맙의 모든 성분에 대해 알려진 과민성.
• 임신(양성 임신 테스트) 또는 수유. 가임 가능성이 있는 피험자에게 효과적인 피임 수단(남성 및 여성)을 사용하는 것이 연구 치료에 필요합니다.