肝硬変患者の腹水の治療のためのヒトアルブミン (ANSWER)
肝硬変患者の腹水治療のためのヒトアルブミンの使用：多施設非盲検ランダム化臨床試験
腹水は、肝硬変の最も頻繁な合併症であり、予後を著しく悪化させます。 年間約 10% の患者が、内科的治療に対する反応の欠如、または有効な投与量の使用を妨げる利尿剤による合併症の発症により、難治性の腹水を発症します。 不応性腹水は、肝硬変の重篤な合併症の発生率の増加と関連しています。 したがって、難治性腹水の患者の全体的な生存確率は非常に低く、2 年で約 30% です。 繰り返される大量の腹腔穿刺、経頸静脈肝内門脈体循環シャント (TIPS)、および肝移植は、難治性腹水に対する代替治療法です。 腎臓のナトリウム貯留と腹水の形成は、門脈圧亢進症と効果的な循環血液量減少の結果であるため、中心血液量の維持は、進行した肝硬変患者の管理における主要な目的を表しています。 アルブミンは血漿浸透圧の約 70% に関与していますが、アルブミン注入が治療困難な腹水に対する治療選択肢に通常含まれない理由は、大規模な多施設無作為化研究が存在しないこととその高コストによって説明されます。
本研究の目的は、腹水代償不全を伴う肝硬変の治療におけるヒトアルブミンの長期投与の有効性を定義することです。 この目標は、肝硬変および腹水の患者を対象に、標準治療にアルブミンを慢性投与する場合と標準治療のみを併用する場合の有効性を比較する多施設共同前向き無作為化臨床試験を実施することによって達成されます。
この研究は、イタリアの 44 の臨床センターで実施され、1:1 の比率で無作為化された合併症のない腹水を伴う肝硬変の患者 440 人の入院患者または外来患者を登録します。 各患者の研究期間は、無作為化から 18 か月です。 患者の登録は18か月続き、センター間で競争力があります。 次の条件のいずれかが発生した場合、治療は中断されます: 同所性肝移植、TIPS、月に 3 回の穿刺の必要性 (TIPS の適応)、継続に対する患者の拒否、および医学的判断。
アルブミンの非腫瘍性特性を分析するために、患者のサブセットで補助的なオプションの研究が行われます。
調査の概要
詳細な説明
バックグラウンド。
腹水は、肝硬変の最も頻繁な合併症であり、予後を著しく悪化させます。 合併症のない腹水の治療は、食事によるナトリウム摂取量の軽度の減少に関連する利尿薬に基づいています。 年間約 10% の患者が、国際腹水クラブによって定義されているように、治療に対する反応の欠如、または有効な投与量の使用を妨げる利尿薬による合併症の発症により、難治性腹水を発症します。 不応性腹水は、肝腎症候群 (HRS)、低ナトリウム血症、自然細菌性腹膜炎 (SBP)、臍ヘルニア破裂および絞扼などの重度の肝硬変合併症の発生率の増加と関連しています。 したがって、難治性腹水の患者の全体的な生存確率は非常に低く、2 年で約 30% です。 さらに、難治性の腹水が発生すると、患者の生活の質が大幅に低下し、入院や侵襲的処置が頻繁に必要になるため、医療費が大幅に上昇します。 繰り返し大量の腹腔穿刺が難治性腹水に対する最も広く受け入れられている治療法ですが、体液貯留の早期再発はほぼ例外なく発生します。 通常、経頸静脈肝内門脈体循環シャント (TIPS) は再発防止に効果的ですが、この手術は特定の患者にのみ安全に行うことができます。 最後に、難治性の腹水は、他に禁忌のない患者における肝移植の適応となります。
腎臓のナトリウム貯留と腹水の形成は、門脈圧亢進と効果的な循環血液量減少の結果です。 進行性肝硬変における効果的な循環血液量減少の背景は、細動脈血管拡張によって表されます。これは主に内臓循環領域で発生し、血管収縮および腎臓でのナトリウムと水の保持を促進できる神経体液系の代償的活性化を引き起こします。
上記の病態生理学的考察に基づいて、中心血液量の保存は、進行性肝硬変患者の管理における主要な目的を表しています。 アルブミンは、健康な人の血漿中のタンパク質の約半分を構成し、血漿浸透圧の約 70% を担っています。 したがって、コンパートメント間の流体の分布を調節する上で極めて重要な役割を果たします。 しかし、アルブミンは、分子や薬物の輸送、フリーラジカルの除去、抗炎症作用などの他の生物学的特性を持っており、いくつかの状況や疾患に関連する可能性があります。 最後に、いくつかの対照および/または無作為化研究により、アルブミン投与は、大量穿刺後の循環障害および SBP 後の腎不全を予防し、血管収縮剤と一緒に投与した場合に HRS を治療するのに有効であることが示されています。 さらに、現在、肝硬変の中心血液量を拡大するその能力は、いくつかの血漿エキスパンダーよりも優れていると考えられています。 対照的に、腹水を治療するためのアルブミンの慢性的な使用は、その臨床的利点を支持する決定的な科学的証拠がないため、依然として議論されています. このように、大規模な多施設無作為化試験の欠如と、ヒトアルブミンの高コストが、アルブミン注入が治療困難な腹水の治療選択肢に通常含まれない理由を説明しています。
目的。
本研究の目的は、腹水代償不全を伴う肝硬変の治療におけるヒトアルブミンの長期投与の有効性を定義することです。 この目標は、肝硬変および腹水の患者を対象に、標準治療にアルブミンを慢性投与する場合と標準治療のみを併用する場合の有効性を比較する多施設共同前向き無作為化臨床試験を実施することによって達成されます。 したがって、本研究の具体的な目的は、標準的な治療に加えて慢性的なアルブミン投与が患者の転帰を改善できるかどうかを確立することです。
研究のデザイン。
この試験は、肝硬変患者の管理を専門とするイタリアの 42 の臨床センターで実施されます。 研究集団は、単純な腹水を伴う肝硬変の影響を受けた440人の入院患者または外来患者で構成されます。 肝硬変および合併症のない腹水の患者は、2 つの治療グループに無作為に割り付けられます。
- 標準的な医学療法（コントロール）
- 標準的な医学療法とアルブミン注入 無作為化から 24 時間以内に、患者は週 2 回 40 g のアルブミン注入を 2 週間開始し、その後、研究の残りの期間 (最大 18 か月) は週 40 g で開始します。 研究中に難治性腹水を発症する患者は、18か月の期間が完了するまで、または少なくとも3回の穿刺が必要になるまで追跡されます/月。 市場で入手可能な 20% 溶液 - 50 ml のヒトアルブミンは、参加センターの病院薬局によって保管され、コントロール訪問時に患者に与えられます。
研究への適格性が確認されると、治療グループへの集中ランダム割り当てが Web ベースのサービスによって達成され、インターネット経由でアクセスできるようになります。 患者には英数字の識別コードが与えられ、1:1 の比率で無作為化されます (標準治療: 標準治療とアルブミン)。 無作為化は、次の条件に従って階層化されます。
- 先月の大量の腹腔穿刺 (はい; いいえ)
- 腎機能の信頼できるマーカーとしての低ナトリウム血症 (< 135 mmol/L; ≥ 135 mmol/L) 選択基準によると、研究に参加する患者は、少なくとも 200 mg/die の抗ミネラルコルチコイド薬と 25 mg/die のフロセミドを受けます。 腹水代償不全の進行に基づいて、利尿薬の用量変更（増減）が許可されます。 全穿刺は、腹水の蓄積による緊張した腹水または症状の存在下で行うことができ、その後、除去された腹水1リットルあたり8 gのアルブミンが投与されます。 研究期間中に難治性腹水を発症する患者は、全穿刺を繰り返して治療されます。 TIPS は、1 か月に 3 回以上の治療的腹腔穿刺が必要な場合に、この手順に他の禁忌がない患者で考慮されます。 SBP や HRS などの合併症は、アルブミン注入を含む現在の適応症に従って治療されます。 -研究中に許可されていない併用薬があります。
登録: 各患者の研究期間は、無作為化から 18 か月です。 患者の登録は18か月続き、センター間で競争力があります。
訪問スケジュール: 最初の訪問後、患者は毎月評価されます。
治療の中断: 各患者は、いつでも研究への参加を完全に中止する権利があります。 さらに、患者の健康に有益であると判断された場合、患者の研究への参加は中断されます。 次のいずれかの状態が発生した場合、治療は中断されます。
- 同所性肝移植
- チップ
- 月3回の穿刺が必要（TIPSへの適応）
- 患者の継続拒否
- 医学的判断
安全性評価: ヒトアルブミンの安全性の評価は、有害事象、重篤な有害事象、実験室試験、およびバイタルサインのモニタリングと登録で構成されます。 すべてのイベントは、適用される規制に従って管理および報告され、最終的な臨床研究レポートに含まれます。 特定の疾患関連の有害事象は、安全性データの一部として収集および文書化されますが、規制当局への迅速な報告は免除されると見なされます。 この研究では、以下の重篤な有害事象は基礎疾患に関連していると考えられているため、その経過、強度、またはその他の特定の特徴が、治験責任医師が最善の医学的判断に従ってこれらの事象を例外的であるとみなすようなものでない限り、予期しないものとはみなされません。この病状に関連して：
- 肝性脳症
- 肝細胞癌
- 静脈瘤出血以外の消化管出血
- 細菌性腹膜炎
- 細菌感染症
- 非致死的または致命的な転帰を伴う肝腎症候群および腎不全
- 非致命的な胆汁うっ滞
- 肝機能の悪化（高ビリルビン血症、トランスアミナーゼの増加、凝固障害）
- 血清電解質の不均衡
- 筋肉のけいれん
統計的方法。
この研究は、無作為化から 18 か月以内にアルブミン補給を継続することにより、肝硬変および合併症のない腹水の患者の生存率が改善されることを実証するように設計されています。
サンプル サイズの計算は、上記で定義された主要なエンドポイントに基づいており、SPSS11.0 に含まれるサンプル パワー モジュールを使用して計算されました。 SPSS Inc、シカゴ、米国。
- 仮説: 標準医療を受けている患者群の死亡率は 35% (すべての原因による)、アルブミンを投与されている患者群の死亡率は 20% (Wong et al, J Hepatol, 2011)。 2 つのグループ間の死亡率の差が 95% の確率で統計的に有意であると述べるには、アームあたり 210 人の患者を登録する必要があります (検出力 90%)。 これらの数値は、間隔ごとに 0.04 の一定のドロップ レートを想定して計算されています。
補助研究。
アルブミンの非腫瘍性特性を分析するために、患者のサブセットで補助的なオプションの研究が行われます。 これは、肝硬変患者ではヒトアルブミンの結合、輸送、および解毒能力が著しく損なわれており、この障害が肝不全の程度と相関しているという最近の新しい観察に基づいています。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究場所
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Ancona、イタリア
- UO Gastroenterology, University of Ancona
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Bari、イタリア
- UO Gastroenterology, IRCCS De Bellis, Castellana Grotte-Bari
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Bari、イタリア
- UO Gastroenterology, University of Bari
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Catania、イタリア
- UO Internal Medecine, University of Catania
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Ferrara、イタリア
- UO Gastroenterology, University of Ferrara
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Firenze、イタリア
- UO Internal Medicine, AO University of Florence
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Messina、イタリア
- UO Internal Medicine, University of Messina
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Napoli、イタリア
- UO Gastroenterology, University of Naples (AO University II)
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Napoli、イタリア
- UO Gastroenterology, University of Naples (Federico II)
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Napoli、イタリア
- UO Internal Medicine, Cotugno Hospital, Naples
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Palermo、イタリア
- UO Gastroenterology, University of Palermo
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Rimini、イタリア
- UO Internal Medicine, Hospital Of Rimini
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Roma、イタリア
- UO Dept. of Internal Medicine, University of Rome, Policlinic Gemelli Of Rome
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Roma、イタリア
- UO Gastroenterology, Policlinic Tor Vergata, Rome
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Roma、イタリア
- UO Gastroenterology, University of Rome, Policlinic Sant'Andrea
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Rome、イタリア
- UO Gastroenterology, Policlinic Umberto I Rome
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BG
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Bergamo、BG、イタリア
- UO Gastroenterology, Riuniti Hospital Of Bergamo
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BO
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Bentivoglio、BO、イタリア
- UO Internal Medicine, Bentivoglio Hospital, Bologna
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Bologna、BO、イタリア、40138
- U.O. Semeiotica Medica, Dept. of Clinical Medicine, University of Bologna, Italy
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CO
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Como、CO、イタリア
- UO Gastroenterology, General Hospital of Valduce, Como
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CS
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Cosenza、CS、イタリア
- UO Gastroenterology, Hospital of Cosenza
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FC
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Cesena、FC、イタリア
- Department of Internal Medicine, Bufalini Hospital of Cesena
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MI
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Milano、MI、イタリア
- UO Gastroenterology, Policlinic Mangiagalli and Regina-Elena of Milan
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Milano、MI、イタリア
- UO Hepatology and Gastroenterology, Ca' Granda-Niguarda Hospital of Milan
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Milano、MI、イタリア
- UO Internal Medicine, IRCCS Policlinic S.Donato Milanese, Milan
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MO
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Modena、MO、イタリア
- UO Gastroenterology, University of Modena, Italy
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PD
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Padova、PD、イタリア
- UO Internal Medicine, University of Padova
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PR
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Parma、PR、イタリア
- UO Department of infectious diseases and Hepatology, University of Parma
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RA
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Faenza、RA、イタリア
- UO Internal Medicine, Faenza'S Hospital, Italy
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Roma
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Marino、Roma、イタリア
- UO Internal Medicine, San Giuseppe Hospital-Marino
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TO
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Torino、TO、イタリア
- UO Gastroenterology, University of Turine
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UD
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Udine、UD、イタリア
- UO Internal Medicine, University of Udine
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VE
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Dolo、VE、イタリア
- UO Internal Medicine, Hospital of Dolo, Venice
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準
- 肝硬変の診断（臨床、検査、内視鏡および超音波検査の特徴に基づく）および国際腹水クラブの基準による合併症のない腹水の診断（1）。
- -200 mg /日の用量の抗ミネラルコルチコイド薬および25 mg /日のフロセミドによる継続的な利尿治療、登録前の少なくとも4日間安定、反応を誘発しない（国際腹水クラブの基準に従って身体として定義される） -登録前の4日間で800グラム以上の体重減少）。 この制限により、Gentilini et al によっても示唆されているように、アルブミン投与からより多くの恩恵を受ける可能性が高い、疾患の比較的進行した段階のかなり均一な集団を特定することを目指しています。 (17)。
- -治療への反応とは無関係に、抗ミネラルコルチコイド薬による継続的な利尿薬治療が、1日あたり200 mg以上およびフロセミド25 mg以上で行われている。
- 過去 12 か月間に実施された EGDS、過去 30 日間に実施された腹部超音波検査、および過去 7 日間にプロトコルで要求された臨床検査。
除外基準
- 18歳未満
- 書面によるインフォームドコンセントなし
- 書面による同意に従えない
- IACによって定義された難治性腹水の確立された診断 (1)
- -過去1か月間に2回以上の穿刺が必要
- 血清クレアチニン > 1.5 mg/dl
- IACによって定義された器質性腎症 (1)
- -過去15日間の肝腎症候群タイプ1
- 過去15日間の消化管出血
- 最近の胃食道静脈瘤出血後の進行中の内視鏡的根絶
- -過去7日間の自然発生的な細菌性腹膜炎を含む細菌または真菌感染症
- 肝性脳症グレードIII/IV
- バッド・キアリ症候群
- -TIPSまたは他の外科的門脈シャントを有する患者
- -既知および疑われる活動性肝細胞癌またはその他の悪性腫瘍
- 以前の肝移植
- 継続的なアルコール乱用（患者は少なくとも3か月間禁酒する必要があります）
- 過去 6 か月以内に B 型肝炎の抗ウイルス療法を開始した
- 心不全
- PO2として定義される呼吸不全
- -アルブミンに対する既知または疑われる過敏症
- -過去30日間に腹水の治療のために投与された以前のアルブミン投与
- -腹水の治療のための他の臨床試験に登録された患者
- -本研究に含める前の過去2か月間の実験薬の使用
- 妊娠と授乳
次の基準のいずれかを満たさない限り、出産の可能性のある女性は除外されます。
- 閉経後6ヶ月以上、閉経後2年未満の場合は妊娠検査陰性
- 1ヶ月以上の外科的不妊手術と陰性の妊娠検査
- 二次バリアと組み合わせた子宮内避妊器具（例： 横隔膜、コンドームまたは殺精子剤) および陰性の妊娠検査
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：標準治療＋アルブミン
患者は標準的な治療（利尿薬）と毎週のアルブミン注入を受けます
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患者は、標準的な治療とアルブミン注入を 40 g の用量で週 2 回 2 週間受け、その後、研究の残りの期間 (最大 24 か月) は週 40 g で受けます。
他の名前：
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他の：標準診療
患者は標準的な治療（利尿薬）を受けますが、腹水の治療にはアルブミンは使用しません
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患者は標準的な治療（利尿薬）を受けます
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
|---|---|
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死亡
時間枠：18ヶ月
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18ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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肝硬変関連の臨床合併症の発生率
時間枠：18ヶ月
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18ヶ月
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総穿刺数
時間枠：18ヶ月
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18ヶ月
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TIPS を必要とする可能性のある患者の数 (3 回の穿刺/月)
時間枠：18ヶ月
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18ヶ月
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生活の質
時間枠：18ヶ月
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QoLは、SF-36およびEQ-5Dアンケートによって評価されます
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18ヶ月
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費用対効果の分析
時間枠：18ヶ月
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18ヶ月
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-IAC基準による難治性腹水の発生率
時間枠：18ヶ月
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18ヶ月
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協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- 主任研究者：Mauro Bernardi, MD、University of Bologna
- スタディディレクター：Paolo Caraceni, MD、University of Bologna
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol. 2010 Sep;53(3):397-417. doi: 10.1016/j.jhep.2010.05.004. Epub 2010 Jun 1. No abstract available.
- Runyon BA; AASLD Practice Guidelines Committee. Management of adult patients with ascites due to cirrhosis: an update. Hepatology. 2009 Jun;49(6):2087-107. doi: 10.1002/hep.22853. No abstract available.
- Quinlan GJ, Martin GS, Evans TW. Albumin: biochemical properties and therapeutic potential. Hepatology. 2005 Jun;41(6):1211-9. doi: 10.1002/hep.20720. No abstract available.
- Gentilini P, Casini-Raggi V, Di Fiore G, Romanelli RG, Buzzelli G, Pinzani M, La Villa G, Laffi G. Albumin improves the response to diuretics in patients with cirrhosis and ascites: results of a randomized, controlled trial. J Hepatol. 1999 Apr;30(4):639-45. doi: 10.1016/s0168-8278(99)80194-9.
- Romanelli RG, La Villa G, Barletta G, Vizzutti F, Lanini F, Arena U, Boddi V, Tarquini R, Pantaleo P, Gentilini P, Laffi G. Long-term albumin infusion improves survival in patients with cirrhosis and ascites: an unblinded randomized trial. World J Gastroenterol. 2006 Mar 7;12(9):1403-7. doi: 10.3748/wjg.v12.i9.1403.
- Caraceni P, Riggio O, Angeli P, Alessandria C, Neri S, Foschi FG, Levantesi F, Airoldi A, Boccia S, Svegliati-Baroni G, Fagiuoli S, Romanelli RG, Cozzolongo R, Di Marco V, Sangiovanni V, Morisco F, Toniutto P, Tortora A, De Marco R, Angelico M, Cacciola I, Elia G, Federico A, Massironi S, Guarisco R, Galioto A, Ballardini G, Rendina M, Nardelli S, Piano S, Elia C, Prestianni L, Cappa FM, Cesarini L, Simone L, Pasquale C, Cavallin M, Andrealli A, Fidone F, Ruggeri M, Roncadori A, Baldassarre M, Tufoni M, Zaccherini G, Bernardi M; ANSWER Study Investigators. Long-term albumin administration in decompensated cirrhosis (ANSWER): an open-label randomised trial. Lancet. 2018 Jun 16;391(10138):2417-2429. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30840-7. Epub 2018 Jun 1. Erratum In: Lancet. 2018 Aug 4;392(10145):386.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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