Humaan albumine voor de behandeling van ascites bij patiënten met levercirrose (ANSWER)

Achtergrond.

Ascites is de meest voorkomende complicatie van levercirrose en zorgt voor een significante verslechtering van de prognose. De medische behandeling van ongecompliceerde ascites is gebaseerd op diuretica die gepaard gaan met een lichte vermindering van de natriuminname via de voeding. Ongeveer 10% van de patiënten per jaar ontwikkelt refractaire ascites, zoals gedefinieerd door de International Ascites Club, vanwege het uitblijven van een respons op medische behandeling of het optreden van door diuretica veroorzaakte complicaties die het gebruik van een effectieve dosering uitsluiten. Refractaire ascites wordt in verband gebracht met een verhoogde incidentie van ernstige complicaties van cirrose, zoals hepatorenale syndromen (HRS), hyponatriëmie, spontane bacteriële peritonitis (SBP) en navelbreukruptuur en wurging. De algehele overlevingskans van patiënten met refractaire ascites is dus erg laag, namelijk ongeveer 30% na 2 jaar. Bovendien verslechtert de ontwikkeling van refractaire ascites de kwaliteit van leven van de patiënt aanzienlijk en verhoogt het de gezondheidskosten aanzienlijk, vanwege de frequente noodzaak van ziekenhuisopname en invasieve procedures. Herhaalde paracentese met een groot volume is de meest algemeen aanvaarde therapie voor refractaire ascites, hoewel een vroege terugkeer van vochtophoping bijna altijd voorkomt. Transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt (TIPS) is meestal effectief om herhaling te voorkomen, maar deze procedure kan alleen veilig worden uitgevoerd bij geselecteerde patiënten. Ten slotte vormt refractaire ascites een indicatie voor levertransplantatie bij patiënten zonder andere contra-indicaties.

Renale natriumretentie en ascitesvorming zijn het gevolg van portale hypertensie en effectieve hypovolemie. De achtergrond van effectieve hypovolemie bij gevorderde cirrose wordt weergegeven door arteriolaire vasodilatatie, die voornamelijk voorkomt in het splanchnische circulatiegebied en de compenserende activering van neuro-humorale systemen oproept die vasoconstrictie en renale retentie van natrium en water kunnen bevorderen.

Op basis van de bovenstaande pathofysiologische overwegingen vertegenwoordigt het behoud van het centrale bloedvolume een belangrijk doel bij de behandeling van patiënten met gevorderde cirrose. Albumine vormt ongeveer de helft van de eiwitten in het plasma van gezonde personen en is verantwoordelijk voor ongeveer 70% van de oncotische druk in het plasma. Het speelt daarom een ​​cruciale rol bij het moduleren van de vloeistofverdeling tussen compartimenten. Albumine heeft echter andere biologische eigenschappen, zoals het transport van moleculen en geneesmiddelen, het wegvangen van vrije radicalen en ontstekingsremmende werking, die onder verschillende omstandigheden en ziekten relevant kunnen zijn. Ten slotte hebben verschillende gecontroleerde en/of gerandomiseerde studies aangetoond dat de toediening van albumine effectief is om circulatiedisfunctie te voorkomen na grootschalige paracentese en nierfalen na SBP, en om HRS te behandelen wanneer het samen met vasoconstrictoren wordt gegeven. Bovendien wordt momenteel aangenomen dat het vermogen ervan om het centrale bloedvolume bij cirrose te vergroten superieur is aan dat van verschillende plasma-expanders. Daarentegen wordt het chronisch gebruik van albumine voor de behandeling van ascites nog steeds besproken, vanwege het gebrek aan definitief wetenschappelijk bewijs dat de klinische voordelen ervan ondersteunt. Het ontbreken van grote gerandomiseerde multicenteronderzoeken in combinatie met de hoge kosten van humaan albumine verklaart dus waarom albumine-infusie gewoonlijk niet wordt opgenomen in de therapeutische opties voor moeilijk te behandelen ascites.

Doelstellingen.

De doelstellingen van de huidige studie zijn het bepalen van de effectiviteit van de langdurige toediening van humaan albumine bij de behandeling van levercirrose met ascitische decompensatie. Dit doel zal worden bereikt door een multicenter, prospectieve, gerandomiseerde klinische studie uit te voeren waarin de werkzaamheid van chronische toediening van albumine bovenop de standaard medische behandeling wordt vergeleken met alleen de standaard medische behandeling bij patiënten met cirrose en ascites. De specifieke doelstellingen van de huidige studie zijn daarom om vast te stellen of chronische toediening van albumine bovenop de standaard medische behandeling de patiëntresultaten al dan niet kan verbeteren.

Ontwerp van de studie.

De studie zal worden uitgevoerd in 42 Italiaanse klinische centra die zijn gekozen vanwege hun hoge specialisatie in de behandeling van patiënten met levercirrose. De onderzoekspopulatie zal bestaan ​​uit 440 in- of poliklinische patiënten met levercirrose met ongecompliceerde ascites. Patiënten met cirrose en ongecompliceerde ascites worden gerandomiseerd in twee behandelingsgroepen:

• standaard medische therapie (controles)
• standaard medische therapie plus albumine-infusie Binnen 24 uur na randomisatie beginnen patiënten met albumine-infusie in een dosis van 40 g tweemaal per week gedurende 2 weken, en vervolgens 40 g per week gedurende de rest van het onderzoek (tot 18 maanden). Patiënten die tijdens het onderzoek refractaire ascites ontwikkelen, zullen worden gevolgd tot de voltooiing van de periode van 18 maanden of tot de noodzaak van ten minste 3 paracentese/maanden. Humaan albumine, als 20%-oplossing - 50 ml, zoals beschikbaar op de markt, wordt opgeslagen door de ziekenhuisapotheken van de deelnemende centra en wordt aan de patiënten gegeven tijdens de controlebezoeken.

Zodra is vastgesteld of u in aanmerking komt voor het onderzoek, zal een gecentraliseerde willekeurige toewijzing aan de behandelingsgroepen worden bereikt door middel van een webgebaseerde dienst die toegankelijk is via internet. Patiënten krijgen een alfanumerieke identificatiecode en worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 (standaard medische behandeling:standaard medische behandeling plus albumine). Randomisatie zal worden gestratificeerd volgens de volgende voorwaarden:

• Groot volume paracentese in de afgelopen maand (ja; nee)
• Hyponatriëmie, als betrouwbare marker van de nierfunctie (< 135 mmol/L; ≥ 135 mmol/L) Gelijktijdige therapieën: patiënten met ongecompliceerde ascites zullen worden behandeld met een licht hyposodisch dieet (ongeveer 100 mEq/dag Na+) en diuretica. Volgens de inclusiecriteria zullen patiënten die aan de studie deelnemen ten minste 200 mg/dood van een antimineralocorticoïdgeneesmiddel en 25 mg/dood furosemide krijgen. Dosisveranderingen (verhoging/verlaging) van de diuretische therapie zijn toegestaan ​​op basis van de ontwikkeling van ascites-decompensatie. Totale paracentese kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van gespannen ascites of symptomen als gevolg van ophoping van buikvocht en wordt gevolgd door de toediening van 8 g albumine per liter verwijderde ascites. Patiënten die refractaire ascites ontwikkelen tijdens de onderzoeksperiode zullen worden behandeld met herhaalde totale paracentese. TIPS wordt overwogen bij patiënten die geen andere contra-indicaties hebben voor deze procedure wanneer 3 of meer therapeutische paracentese per maand nodig is. Complicaties zoals SBP of HRS zullen worden behandeld volgens de huidige indicaties, waaronder albumine-infusie. Er zijn tijdens het onderzoek niet-toegestane gelijktijdige medicatie.

Inschrijving: de duur van de studie voor elke patiënt is 18 maanden vanaf randomisatie. De inschrijving van patiënten zal 18 maanden duren en zal concurrerend zijn tussen de centra.

Bezoekschema: na het eerste bezoek worden de patiënten elke maand geëvalueerd.

Onderbreking van de behandeling: elke patiënt heeft het volste recht om op elk moment zijn/haar deelname aan de studie stop te zetten. Bovendien zal de deelname van de patiënt aan het onderzoek worden onderbroken als dit gunstig wordt geacht voor zijn/haar gezondheid. De behandeling wordt onderbroken als een van de volgende aandoeningen optreedt:

• Orthotope levertransplantatie
• TIPS
• Behoefte aan 3 paracentese/maand (indicatie voor TIPS)
• Weigering patiënt om door te gaan
• Medisch oordeel

Veiligheidsevaluatie: de evaluatie van de veiligheid van humaan albumine zal bestaan ​​uit het monitoren en registreren van bijwerkingen, ernstige bijwerkingen, laboratoriumtests en vitale functies. Alle gebeurtenissen zullen worden beheerd en gerapporteerd in overeenstemming met de toepasselijke regelgeving en worden opgenomen in het definitieve klinische onderzoeksrapport. Specifieke ziektegerelateerde ongewenste voorvallen zullen worden verzameld en gedocumenteerd als onderdeel van veiligheidsgegevens, maar zullen worden geacht te zijn vrijgesteld van versnelde rapportage aan regelgevende instanties. In dit onderzoek worden de volgende SAE's beschouwd als gerelateerd aan de onderliggende aandoening en zullen ze dus niet als onverwacht worden beschouwd, tenzij het verloop, de intensiteit of andere specifieke kenmerken zodanig zijn dat de onderzoeker, naar zijn/haar beste medische oordeel, deze gebeurtenissen als uitzonderlijk beschouwt in het kader van deze medische aandoening:

• hepatische encefalopathie
• hepatocellulair carcinoom
• andere gastro-intestinale bloedingen dan varicesbloedingen
• bacteriële peritonitis
• bacteriële infecties
• hepatorenaal syndroom en nierfalen met een niet-fatale of fatale afloop
• niet-fatale cholestase
• verslechtering van de leverfunctie (hyperbilirubinemie, verhoogde transaminasen, coagulopathie)
• onbalans in serumelektrolyten
• spierkrampen

Statistische methoden.

De studie is opgezet om aan te tonen dat het effect van langdurige albumine-suppletie de overleving verbetert bij patiënten met levercirrose en ongecompliceerde ascites binnen 18 maanden na randomisatie.

De berekeningen van de steekproefomvang waren gebaseerd op het hierboven gedefinieerde primaire eindpunt en berekend met behulp van de Sample Power-module in SPSS11.0, SPSS Inc., Chicago, VS.

- Hypothese: 35% mortaliteit (door alle oorzaken) in de groep patiënten die standaard medische zorg ondergaat en 20% mortaliteit in de groep patiënten die albumine krijgen (Wong et al, J Hepatol, 2011). Om te stellen dat het verschil in mortaliteit tussen de twee groepen statistisch significant is met een waarschijnlijkheid van 95%, moeten 210 patiënten per arm worden geïncludeerd (power 90%). Deze cijfers zijn berekend uitgaande van een constant uitvalpercentage gelijk aan 0,04 per interval.

Bijkomende studie.

Een aanvullend optioneel onderzoek zal worden uitgevoerd bij een subgroep van patiënten om de niet-oncotische eigenschappen van albumine te analyseren. Dit is gebaseerd op de recente nieuwe waarneming dat de bindings-, transport- en ontgiftingscapaciteiten van humaan albumine ernstig aangetast zijn bij patiënten met levercirrose en dat deze stoornis correleert met de mate van leverfalen.