Albumine humaine pour le traitement de l'ascite chez les patients atteints de cirrhose hépatique (ANSWER)

Arrière plan.

L'ascite est la complication la plus fréquente de la cirrhose du foie et entraîne une aggravation significative du pronostic. Le traitement médical de l'ascite non compliquée repose sur des diurétiques associés à une légère diminution des apports sodés alimentaires. Environ 10 % des patients par an développent une ascite réfractaire, telle que définie par l'International Ascites Club, en raison soit de l'absence de réponse au traitement médical, soit de l'apparition de complications induites par les diurétiques qui empêchent l'utilisation d'une posologie efficace. L'ascite réfractaire est associée à une incidence accrue de complications graves de la cirrhose, telles que les syndromes hépatorénaux (SHR), l'hyponatrémie, la péritonite bactérienne spontanée (SBP) et la rupture et l'étranglement de la hernie ombilicale. Ainsi, la probabilité globale de survie des patients atteints d'ascite réfractaire est très faible, étant d'environ 30 % à 2 ans. De plus, le développement d'une ascite réfractaire détériore considérablement la qualité de vie du patient et augmente considérablement les coûts de santé, en raison du besoin fréquent d'hospitalisation et de procédures invasives. La paracentèse répétée à grand volume est la thérapie la plus largement acceptée pour l'ascite réfractaire, bien qu'une récidive précoce de l'accumulation de liquide se produise presque invariablement. Le shunt portosystémique intrahépatique transjugulaire (TIPS) est généralement efficace pour prévenir les récidives, mais cette procédure ne peut être réalisée en toute sécurité que chez des patients sélectionnés. Enfin, l'ascite réfractaire représente une indication de transplantation hépatique chez les patients sans autre contre-indication.

La rétention rénale de sodium et la formation d'ascites sont la conséquence d'une hypertension portale et d'une hypovolémie efficace. Le fond d'hypovolémie efficace dans la cirrhose avancée est représenté par la vasodilatation artériolaire, qui survient principalement dans l'aire circulatoire splanchnique et évoque l'activation compensatoire des systèmes neuro-humoraux capables de favoriser la vasoconstriction et la rétention rénale de sodium et d'eau.

Sur la base des considérations physiopathologiques ci-dessus, la préservation du volume sanguin central représente un objectif majeur dans la prise en charge des patients atteints de cirrhose avancée. L'albumine constitue environ la moitié des protéines du plasma des individus sains et est responsable d'environ 70 % de la pression oncotique plasmatique. Il joue donc un rôle central dans la modulation de la répartition des fluides entre les compartiments. Cependant, l'albumine possède d'autres propriétés biologiques, telles que le transport de molécules et de médicaments, le piégeage des radicaux libres et l'activité anti-inflammatoire, qui peuvent être pertinentes dans plusieurs circonstances et maladies. Enfin, plusieurs études contrôlées et/ou randomisées ont montré que l'administration d'albumine est efficace pour prévenir le dysfonctionnement circulatoire après paracentèse à grand volume et insuffisance rénale après PAS, et pour traiter le SHR lorsqu'elle est associée à des vasoconstricteurs. De plus, on pense actuellement que sa capacité à augmenter le volume sanguin central dans la cirrhose est supérieure à celle de plusieurs expanseurs de plasma. En revanche, l'utilisation chronique de l'albumine pour traiter l'ascite est encore débattue, en raison du manque de preuves scientifiques définitives à l'appui de ses avantages cliniques. Ainsi, l'absence de grandes études randomisées multicentriques ainsi que le coût élevé de l'albumine humaine expliquent pourquoi la perfusion d'albumine n'est généralement pas incluse parmi les options thérapeutiques pour les ascites difficiles à traiter.

Objectifs.

Les objectifs de la présente étude sont de définir l'efficacité de l'administration prolongée d'albumine humaine dans le traitement de la cirrhose du foie avec décompensation ascitique. Cet objectif sera atteint en réalisant un essai clinique multicentrique, prospectif et randomisé comparant l'efficacité de l'administration chronique d'albumine en plus d'un traitement médical standard par rapport au traitement médical standard seul chez des patients atteints de cirrhose et d'ascite. Les objectifs spécifiques de la présente étude sont donc d'établir si oui ou non l'administration chronique d'albumine en plus d'un traitement médical standard peut améliorer les résultats pour les patients.

Conception de l'étude.

L'étude sera menée dans 42 centres cliniques italiens choisis pour leur haute spécialisation dans la prise en charge des patients atteints de cirrhose du foie. La population étudiée sera composée de 440 patients hospitalisés ou ambulatoires atteints de cirrhose du foie avec ascite non compliquée. Les patients atteints de cirrhose et d'ascite non compliquée seront randomisés en deux groupes de traitement :

• traitement médical standard (témoins)
• traitement médical standard plus perfusion d'albumine Dans les 24 heures suivant la randomisation, les patients commenceront par une perfusion d'albumine à la dose de 40 g deux fois par semaine pendant 2 semaines, puis 40 g par semaine pendant le reste de l'étude (jusqu'à 18 mois). Les patients qui développeront une ascite réfractaire au cours de l'étude seront suivis jusqu'à la fin de la période de 18 mois ou jusqu'à la nécessité d'au moins 3 paracentèses/mois. L'albumine humaine, en solution à 20% - 50 ml, telle qu'elle est disponible sur le marché, sera stockée par les pharmacies hospitalières des centres participants et sera donnée aux patients lors des visites de contrôle.

Une fois l'éligibilité à l'étude établie, l'attribution aléatoire centralisée aux groupes de traitement sera réalisée au moyen d'un service Web et sera accessible via Internet. Les patients recevront un code d'identification alphanumérique et seront randomisés selon un ratio de 1:1 (traitement médical standard : traitement médical standard plus albumine). La randomisation sera stratifiée selon les conditions suivantes :

• Paracentèse à grand volume au cours du dernier mois (oui ; non)
• Hyponatrémie, marqueur fiable de la fonction rénale (< 135 mmol/L ; ≥ 135 mmol/L). Selon les critères d'inclusion, les patients entrant dans l'étude recevront au moins 200 mg/jour d'un médicament antiminéralocorticoïde et 25 mg/jour de furosémide. Les changements de dose (augmentation/diminution) du traitement diurétique seront autorisés sur la base de l'évolution de la décompensation de l'ascite. La paracentèse totale peut être réalisée en présence d'ascite tendue ou de symptômes dus à l'accumulation de liquide abdominal et sera suivie de l'administration de 8 g d'albumine par litre d'ascite retirée. Les patients qui développeront une ascite réfractaire au cours de la période d'étude seront traités par paracentèse totale répétée. Les TIPS seront envisagés chez les patients ne présentant pas d'autres contre-indications à cette procédure lorsqu'au moins 3 paracentèses thérapeutiques par mois seront nécessaires. Les complications telles que SBP ou HRS seront traitées selon les indications actuelles, qui incluent la perfusion d'albumine. Il y a des médicaments concomitants non autorisés pendant l'étude.

Enrôlement : la durée de l'étude pour chaque patient est de 18 mois à compter de la randomisation. L'inscription des patients durera 18 mois et sera compétitive entre les centres.

Calendrier des visites : après la visite initiale, les patients seront évalués tous les mois.

Interruption du traitement : chaque patient a pleinement le droit d'arrêter sa participation à l'étude, à tout moment. De plus, la participation du patient à l'étude sera interrompue si elle est jugée bénéfique pour sa santé. Le traitement sera interrompu si l'une des conditions suivantes survient :

• Transplantation hépatique orthotopique
• DES ASTUCES
• Nécessité de 3 paracentèses/mois (indication aux TIPS)
• Refus du patient de continuer
• Jugement médical

Évaluation de l'innocuité : l'évaluation de l'innocuité de l'albumine humaine consistera en la surveillance et l'enregistrement des événements indésirables, des événements indésirables graves, des tests de laboratoire et des signes vitaux. Tous les événements seront gérés et signalés conformément à la réglementation en vigueur, et inclus dans le rapport final de l'étude clinique. Les événements indésirables spécifiques liés à la maladie seront collectés et documentés dans le cadre des données de sécurité, mais seront considérés comme exemptés de la notification accélérée aux autorités de réglementation. Dans cette étude, les EIG suivants sont considérés comme liés à la condition sous-jacente et ne seront donc pas considérés comme inattendus à moins que leur évolution, leur intensité ou d'autres caractéristiques spécifiques soient telles que l'investigateur, selon son meilleur jugement médical, considère ces événements comme exceptionnels dans le cadre de cette condition médicale :

• encéphalopathie hépatique
• carcinome hépatocellulaire
• saignement gastro-intestinal autre que saignement variqueux
• péritonite bactérienne
• infections bactériennes
• syndrome hépatorénal et insuffisance rénale avec une issue non fatale ou fatale
• cholestase non mortelle
• détérioration de la fonction hépatique (hyperbilirubinémie, augmentation des transaminases, coagulopathie)
• déséquilibre électrolytique sérique
• crampes musculaires

Méthodes statistiques.

L'étude a été conçue pour démontrer que l'effet d'une supplémentation prolongée en albumine améliore la survie des patients atteints de cirrhose du foie et d'ascite non compliquée dans les 18 mois suivant la randomisation.

Les calculs de la taille de l'échantillon étaient basés sur le critère principal défini ci-dessus et calculés à l'aide du module Sample Power inclus dans SPSS11.0, SPSS Inc, Chicago, États-Unis.

- Hypothèse : 35 % de mortalité (toutes causes confondues) dans le groupe de patients sous prise en charge médicale standard et 20 % de mortalité dans le groupe de patients recevant de l'albumine (Wong et al, J Hepatol, 2011). Afin d'affirmer que la différence de mortalité entre les deux groupes est statistiquement significative avec une probabilité de 95%, 210 patients par bras doivent être recrutés (puissance 90%). Ces chiffres ont été calculés en supposant un taux de chute constant égal à 0,04 par intervalle.

Étude annexe.

Une étude optionnelle auxiliaire sera réalisée dans un sous-ensemble de patients pour analyser les propriétés non oncotiques de l'albumine. Ceci est basé sur la nouvelle observation récente selon laquelle les capacités de liaison, de transport et de détoxification de l'albumine humaine sont gravement compromises chez les patients atteints de cirrhose du foie et cette altération est en corrélation avec le degré d'insuffisance hépatique.