Albumina umana per il trattamento dell'ascite nei pazienti con cirrosi epatica (ANSWER)

Sfondo.

L'ascite è la complicanza più frequente della cirrosi epatica e comporta un significativo peggioramento della prognosi. Il trattamento medico dell'ascite non complicata si basa sui diuretici associati a una lieve riduzione dell'apporto alimentare di sodio. Circa il 10% dei pazienti all'anno sviluppa ascite refrattaria, come definito dall'International Ascites Club, a causa della mancanza di risposta al trattamento medico o dell'insorgenza di complicanze indotte dai diuretici che precludono l'uso di un dosaggio efficace. L'ascite refrattaria è associata a un'aumentata incidenza di gravi complicanze della cirrosi, come le sindromi epatorenali (HRS), l'iponatriemia, la peritonite batterica spontanea (SBP) e la rottura e lo strangolamento dell'ernia ombelicale. Pertanto, la probabilità complessiva di sopravvivenza dei pazienti con ascite refrattaria è molto scarsa, essendo di circa il 30% a 2 anni. Inoltre, lo sviluppo di ascite refrattaria deteriora notevolmente la qualità della vita del paziente e aumenta notevolmente i costi sanitari, a causa della frequente necessità di ospedalizzazione e di procedure invasive. La paracentesi ripetuta di grande volume è la terapia più ampiamente accettata per l'ascite refrattaria, sebbene la recidiva precoce dell'accumulo di liquidi si verifichi quasi invariabilmente. Lo shunt portosistemico intraepatico transgiugulare (TIPS) è solitamente efficace nella prevenzione delle recidive, ma questa procedura può essere eseguita in modo sicuro solo in pazienti selezionati. Infine, l'ascite refrattaria rappresenta un'indicazione al trapianto di fegato in pazienti senza altre controindicazioni.

La ritenzione renale di sodio e la formazione di ascite sono la conseguenza dell'ipertensione portale e dell'ipovolemia efficace. Lo sfondo dell'ipovolemia efficace nella cirrosi avanzata è rappresentato dalla vasodilatazione arteriolare, che si manifesta principalmente nell'area circolatoria splancnica ed evoca l'attivazione compensatoria di sistemi neuro-umorali in grado di favorire la vasocostrizione e la ritenzione renale di sodio e acqua.

Sulla base delle considerazioni fisiopatologiche di cui sopra, la conservazione del volume sanguigno centrale rappresenta uno scopo importante nella gestione dei pazienti con cirrosi avanzata. L'albumina costituisce circa la metà delle proteine ​​nel plasma di individui sani ed è responsabile di circa il 70% della pressione oncotica plasmatica. Svolge, quindi, un ruolo fondamentale nella modulazione della distribuzione del fluido tra i compartimenti. Tuttavia, l'albumina possiede altre proprietà biologiche, come il trasporto di molecole e farmaci, l'eliminazione dei radicali liberi e l'attività antinfiammatoria, che possono essere rilevanti in diverse circostanze e malattie. Infine, diversi studi controllati e/o randomizzati hanno dimostrato che la somministrazione di albumina è efficace per prevenire la disfunzione circolatoria dopo paracentesi di grosso volume e l'insufficienza renale dopo SBP, e per trattare la HRS quando somministrata insieme ai vasocostrittori. Inoltre, attualmente si ritiene che la sua capacità di espandere il volume sanguigno centrale nella cirrosi sia superiore a quella di diversi plasma-espansori. Al contrario, l'uso cronico dell'albumina per trattare l'ascite è ancora dibattuto, a causa della mancanza di prove scientifiche definitive a sostegno dei suoi benefici clinici. Pertanto, l'assenza di ampi studi randomizzati multicentrici insieme all'alto costo dell'albumina umana spiega perché l'infusione di albumina non è solitamente inclusa tra le opzioni terapeutiche per l'ascite difficile da trattare.

Obiettivi.

Gli obiettivi del presente studio sono di definire l'efficacia della somministrazione prolungata di albumina umana nel trattamento della cirrosi epatica con scompenso ascitico. Questo obiettivo sarà raggiunto eseguendo uno studio clinico multicentrico, prospettico, randomizzato che confronta l'efficacia della somministrazione cronica di albumina in aggiunta al trattamento medico standard rispetto al solo trattamento medico standard nei pazienti con cirrosi e ascite. Gli obiettivi specifici del presente studio sono, quindi, stabilire se la somministrazione cronica di albumina in aggiunta al trattamento medico standard possa o meno migliorare i risultati dei pazienti.

Progettazione dello studio.

Lo studio sarà condotto in 42 centri clinici italiani scelti per la loro alta specializzazione nella gestione dei pazienti con cirrosi epatica. La popolazione in studio sarà composta da 440 pazienti ricoverati o ambulatoriali affetti da cirrosi epatica con ascite non complicata. I pazienti con cirrosi e ascite non complicata saranno randomizzati in due gruppi di trattamento:

• terapia medica standard (controlli)
• terapia medica standard più infusione di albumina Entro 24 ore dalla randomizzazione, i pazienti inizieranno con l'infusione di albumina alla dose di 40 g due volte a settimana per 2 settimane, e poi 40 g a settimana per il resto dello studio (fino a 18 mesi). I pazienti che svilupperanno ascite refrattaria durante lo studio, saranno seguiti fino al completamento del periodo di 18 mesi o fino alla necessità di almeno 3 paracentesi/mese. L'albumina umana, in soluzione al 20% - 50 ml, così come disponibile in commercio, verrà conservata presso le Farmacie Ospedaliere dei Centri aderenti e verrà somministrata ai pazienti in occasione delle visite di controllo.

Una volta accertata l'ammissibilità allo studio, l'assegnazione casuale centralizzata ai gruppi di trattamento sarà ottenuta mediante un servizio web-based e sarà accessibile tramite Internet. I pazienti riceveranno un codice identificativo alfanumerico e saranno randomizzati in un rapporto di 1:1 (trattamento medico standard: trattamento medico standard più albumina). La randomizzazione sarà stratificata secondo le seguenti condizioni:

• Paracentesi di grande volume nell'ultimo mese (sì; no)
• Iponatremia, come marcatore affidabile della funzione renale (< 135 mmol/L; ≥ 135 mmol/L) Terapie concomitanti: i pazienti con ascite non complicata saranno trattati con una dieta iposodica lieve (circa 100 mEq/die ​​di Na+) e diuretici. Secondo i criteri di inclusione, i pazienti che accedono allo studio riceveranno almeno 200 mg/die di un farmaco antimineralcorticoide e 25 mg/die di furosemide. Saranno consentite modifiche della dose (aumento/diminuzione) della terapia diuretica sulla base dell'evoluzione dello scompenso ascite. La paracentesi totale può essere eseguita in presenza di ascite tesa o sintomi dovuti all'accumulo di liquido addominale e sarà seguita dalla somministrazione di 8 g di albumina per litro di ascite rimossa. I pazienti che svilupperanno ascite refrattaria durante il periodo di studio saranno trattati con paracentesi totale ripetuta. La TIPS sarà presa in considerazione nei pazienti che non presentano altre controindicazioni per questa procedura quando saranno necessarie 3 o più paracentesi terapeutiche al mese. Complicazioni come SBP o HRS saranno trattate secondo le indicazioni attuali, che includono l'infusione di albumina. Ci sono farmaci concomitanti non consentiti durante lo studio.

Arruolamento: la durata dello studio per ciascun paziente è di 18 mesi dalla randomizzazione. L'arruolamento dei pazienti durerà 18 mesi e sarà competitivo tra i centri.

Programma della visita: dopo la visita iniziale, i pazienti saranno valutati ogni mese.

Interruzione del trattamento: ogni paziente ha pieno diritto di interrompere la propria partecipazione allo studio, in qualsiasi momento. Inoltre, la partecipazione del paziente allo studio sarà interrotta se sarà ritenuta benefica per la sua salute. Il trattamento sarà interrotto se si verifica una delle seguenti condizioni:

• Trapianto di fegato ortotopico
• CONSIGLI
• Necessità di 3 paracentesi/mese (indicazione alla TIPS)
• Rifiuto paziente di continuare
• Giudizio medico

Valutazione della sicurezza: la valutazione della sicurezza dell'albumina umana consisterà nel monitoraggio e nella registrazione di eventi avversi, eventi avversi gravi, test di laboratorio e segni vitali. Tutti gli eventi saranno gestiti e segnalati in conformità con le normative applicabili e inclusi nel rapporto finale dello studio clinico. Specifici eventi avversi correlati alla malattia saranno raccolti e documentati come parte dei dati sulla sicurezza, ma saranno considerati esclusi dalla segnalazione accelerata alle autorità di regolamentazione. In questo studio, i seguenti SAE sono considerati correlati alla condizione sottostante e quindi non saranno considerati inattesi a meno che il loro decorso, intensità o altre caratteristiche specifiche non siano tali che lo sperimentatore, secondo il suo miglior giudizio medico, consideri questi eventi come eccezionali nel contesto di questa condizione medica:

• encefalopatia epatica
• carcinoma epatocellulare
• sanguinamento gastrointestinale diverso dal sanguinamento da varici
• peritonite batterica
• infezioni batteriche
• sindrome epatorenale e insufficienza renale con esito non fatale o fatale
• colestasi non fatale
• deterioramento della funzionalità epatica (iperbilirubinemia, aumento delle transaminasi, coagulopatia)
• squilibrio elettrolitico sierico
• crampi muscolari

Metodi statistici.

Lo studio è stato progettato per dimostrare che l'effetto della supplementazione prolungata di albumina migliora la sopravvivenza nei pazienti con cirrosi epatica e ascite non complicata entro 18 mesi dalla randomizzazione.

I calcoli della dimensione del campione erano basati sull'endpoint primario definito sopra e calcolato utilizzando il modulo Sample Power incluso in SPSS11.0, SPSS Inc, Chicago, USA.

- Ipotesi: 35% di mortalità (dovuta a tutte le cause) nel gruppo di pazienti sottoposti a cure mediche standard e 20% di mortalità nel gruppo di pazienti trattati con albumina (Wong at al, J Hepatol, 2011). Per affermare che la differenza di mortalità tra i due gruppi è statisticamente significativa con una probabilità del 95%, devono essere arruolati 210 pazienti per braccio (potenza 90%). Queste cifre sono state calcolate ipotizzando un tasso di caduta costante pari a 0,04 per intervallo.

Studio ausiliario.

Uno studio facoltativo accessorio verrà eseguito in un sottogruppo di pazienti per analizzare le proprietà non oncotiche dell'albumina. Ciò si basa sulla recente nuova osservazione che le capacità di legame, trasporto e disintossicazione dell'albumina umana sono gravemente compromesse nei pazienti con cirrosi epatica e questa compromissione è correlata al grado di insufficienza epatica.