Humant albumin för behandling av ascites hos patienter med levercirros (ANSWER)

Bakgrund.

Ascites är den vanligaste komplikationen av levercirrhos och medför en betydande försämring av prognosen. Medicinsk behandling av okomplicerad ascites är baserad på diuretika förknippade med en mild minskning av natriumintaget i kosten. Ungefär 10 % av patienterna per år utvecklar refraktär ascites, enligt definitionen av International Ascites Club, på grund av antingen bristen på svar på medicinsk behandling eller uppkomsten av diuretika-inducerade komplikationer som utesluter användningen av en effektiv dos. Refraktär ascites är associerad med en ökad förekomst av allvarliga komplikationer av cirros, såsom hepatorenala syndrom (HRS), hyponatremi, spontan bakteriell peritonit (SBP) och navelbråcksruptur och strypning. Sålunda är den totala sannolikheten för överlevnad för patienter med refraktär ascites mycket dålig, ungefär 30 % efter 2 år. Dessutom försämrar utvecklingen av refraktär ascites avsevärt patientens livskvalitet och höjer avsevärt hälsokostnaderna, på grund av det frekventa behovet av sjukhusvistelse och invasiva procedurer. Upprepad paracentes i stora volymer är den mest accepterade behandlingen för refraktär ascites, även om tidigt återkommande vätskeansamling sker nästan undantagslöst. Transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS) är vanligtvis effektiv för att förhindra återfall, men denna procedur kan utföras säkert endast hos utvalda patienter. Slutligen representerar refraktär ascites en indikation för levertransplantation hos patienter utan andra kontraindikationer.

Renal natriumretention och ascitesbildning är följden av portal hypertoni och effektiv hypovolemi. Bakgrunden till effektiv hypovolemi vid avancerad cirros representeras av arteriolär vasodilatation, som huvudsakligen inträffar i det splanchniska cirkulationsområdet och framkallar kompensatorisk aktivering av neuro-humorala system som kan främja vasokonstriktion och renal retention av natrium och vatten.

Baserat på ovanstående patofysiologiska överväganden, representerar bevarandet av den centrala blodvolymen ett huvudsyfte vid behandling av patienter med avancerad cirros. Albumin utgör ungefär hälften av proteinerna i plasman hos friska individer och står för ungefär 70 % av det onkotiska plasmatrycket. Den spelar därför en avgörande roll för att modulera fördelningen av vätska mellan fack. Albumin har dock andra biologiska egenskaper, såsom molekyl- och läkemedelstransport, fria radikaler och antiinflammatorisk aktivitet, vilket kan vara relevant under flera omständigheter och sjukdomar. Slutligen har flera kontrollerade och/eller randomiserade studier visat att administrering av albumin är effektivt för att förebygga cirkulationsstörningar efter storvolym paracentes och njursvikt efter SBP, och för att behandla HRS när det ges tillsammans med vasokonstriktorer. Dessutom tros det för närvarande att dess förmåga att expandera central blodvolym vid cirros är överlägsen den hos flera plasmaexpanderare. Däremot diskuteras den kroniska användningen av albumin för att behandla ascites fortfarande, på grund av bristen på definitiva vetenskapliga bevis som stöder dess kliniska fördelar. Således förklarar frånvaron av stora multicenter randomiserade studier tillsammans med den höga kostnaden för humant albumin varför albumininfusion vanligtvis inte ingår bland de terapeutiska alternativen för svårbehandlad ascites.

Mål.

Syften med föreliggande studie är att definiera effektiviteten av den förlängda administreringen av humant albumin vid behandling av levercirros med ascitisk dekompensation. Detta mål kommer att uppnås genom att utföra en multicenter, prospektiv, randomiserad klinisk studie som jämför effekten av kronisk albuminadministrering utöver standardmedicinsk behandling jämfört med enbart standardmedicinsk behandling hos patienter med cirros och ascites. De specifika målen för denna studie är därför att fastställa huruvida kronisk albuminadministrering utöver standardmedicinsk behandling kan förbättra patientresultaten.

Utformningen av studien.

Studien kommer att genomföras i 42 italienska kliniska centra som valts ut för sin höga specialisering i hantering av patienter med levercirros. Studiepopulationen kommer att bestå av 440 in- eller polikliniska patienter som drabbats av levercirros med okomplicerad ascites. Patienter med cirros och okomplicerad ascites kommer att randomiseras i två behandlingsgrupper:

• standard medicinsk terapi (kontroller)
• medicinsk standardbehandling plus albumininfusion Inom 24 timmar från randomiseringen kommer patienterna att börja med albumininfusion i dosen 40 g två gånger i veckan i 2 veckor och sedan 40 g i veckan under resten av studien (upp till 18 månader). Patienter som kommer att utveckla refraktär ascites under studien kommer att följas upp tills 18-månadersperioden är slut eller till behovet av minst 3 paracentes/månader. Humant albumin, som 20% lösning - 50 ml, eftersom de är tillgängliga på marknaden, kommer att lagras av sjukhusapotek i deltagande centra och kommer att ges till patienterna vid kontrollbesöken.

När behörighet till studien har fastställts kommer centraliserad slumpmässig tilldelning till behandlingsgrupperna att uppnås med hjälp av en webbaserad tjänst och kommer att vara tillgänglig via Internet. Patienterna kommer att ges en alfanumerisk identifieringskod och randomiseras i förhållandet 1:1 (standardmedicinsk behandling:standardmedicinsk behandling plus albumin). Randomisering kommer att stratifieras enligt följande villkor:

• Storvolym paracentes under den senaste månaden (ja; nej)
• Hyponatremi, som tillförlitlig markör för njurfunktion (< 135 mmol/L; ≥ 135 mmol/L) Samtidig terapi: patienter med okomplicerad ascites kommer att behandlas med en mild hyposodisk diet (ungefär 100 mEq/dö av Na+) och diuretika. Enligt inklusionskriterierna kommer patienter som deltar i studien att få minst 200 mg/dö av ett antimineralokortikoidläkemedel och 25 mg/dö av furosemid. Dosändringar (ökning/minskning) av diuretikabehandlingen kommer att tillåtas på grundval av utvecklingen av ascitesdekompensation. Total paracentes kan utföras i närvaro av spänd ascites eller symtom på grund av ansamling av bukvätska och kommer att följas av administrering av 8 g albumin per liter avlägsnad ascites. Patienter som kommer att utveckla refraktär ascites under studieperioden kommer att behandlas med upprepad total paracentes. TIPS kommer att övervägas hos patienter som inte har några andra kontraindikationer för denna procedur när 3 eller fler terapeutiska paracenteser per månad kommer att behövas. Komplikationer som SBP eller HRS kommer att behandlas enligt aktuella indikationer, som inkluderar albumininfusion. Det finns inte tillåten samtidig medicinering under studien.

Inskrivning: studiens varaktighet för varje patient är 18 månader från randomisering. Inskrivningen av patienter kommer att pågå i 18 månader och kommer att vara konkurrenskraftig mellan centra.

Besöksschema: efter det första besöket kommer patienterna att utvärderas varje månad.

Behandlingsavbrott: varje patient har full rätt att när som helst avbryta sitt deltagande i studien. Dessutom kommer patientens deltagande i studien att avbrytas om det bedöms vara fördelaktigt för hans/hennes hälsa. Behandlingen kommer att avbrytas om något av följande tillstånd inträffar:

• Ortotopisk levertransplantation
• TIPS
• Behov av 3 paracenteser/månad (indikation på TIPS)
• Patient vägrar att fortsätta
• Medicinsk bedömning

Säkerhetsutvärdering: utvärderingen av mänskligt albumins säkerhet kommer att bestå av övervakning och registrering av biverkningar, allvarliga biverkningar, laboratorietester och vitala tecken. Alla händelser kommer att hanteras och rapporteras i enlighet med tillämpliga bestämmelser och inkluderas i den slutliga kliniska studierapporten. Specifika sjukdomsrelaterade biverkningar kommer att samlas in och dokumenteras som en del av säkerhetsdata men kommer att betraktas som undantagna från påskyndad rapportering till tillsynsmyndigheter. I denna studie anses följande SAE relaterade till det underliggande tillståndet och kommer därför inte att betraktas som oväntade om inte deras förlopp, intensitet eller andra specifika egenskaper är sådana att utredaren, enligt hans/hennes bästa medicinska bedömning, anser dessa händelser som exceptionella i samband med detta medicinska tillstånd:

• hepatisk encefalopati
• hepatocellulärt karcinom
• andra gastrointestinala blödningar än variceal blödning
• bakteriell peritonit
• bakteriella infektioner
• hepatorenalt syndrom och njursvikt med ett icke-dödligt eller dödligt utfall
• icke-dödlig kolestas
• försämring av leverfunktionen (hyperbilirubinemi, ökade transaminaser, koagulopati)
• serumelektrolytobalans
• muskelkramp

Statistiska metoder.

Studien har utformats för att visa att effekten av förlängt albumintillskott förbättrar överlevnaden hos patienter med levercirros och okomplicerad ascites inom 18 månader från randomisering.

Provstorleksberäkningarna baserades på den primära slutpunkten definierad ovan och beräknades med hjälp av Sample Power-modulen som ingår i SPSS11.0, SPSS Inc, Chicago, USA.

- Hypotes: 35 % dödlighet (på grund av alla orsaker) i gruppen patienter som genomgår standardsjukvård och 20 % dödlighet i gruppen patienter som får albumin (Wong et al, J Hepatol, 2011). För att konstatera att skillnaden i mortalitet mellan de två grupperna är statistiskt signifikant med 95 % sannolikhet måste 210 patienter per arm inkluderas (styrka 90 %). Dessa siffror har beräknats med antagande av en konstant fallhastighet lika med 0,04 per intervall.

Tilläggsstudie.

En kompletterande valfri studie kommer att utföras i en undergrupp av patienter för att analysera de icke-onkotiska egenskaperna hos albumin. Detta är baserat på den senaste nya observationen att bindnings-, transport- och avgiftningsförmågan hos humant albumin är allvarligt försämrad hos patienter med levercirros och denna försämring korrelerar med graden av leversvikt.