Humant albumin til behandling af ascites hos patienter med levercirrhose (ANSWER)

Baggrund.

Ascites er den hyppigste komplikation af levercirrhose og medfører en betydelig forværring af prognosen. Medicinsk behandling af ukompliceret ascites er baseret på diuretika forbundet med en mild reduktion af natriumindtaget i kosten. Ca. 10 % af patienterne om året udvikler refraktær ascites, som defineret af International Ascites Club, på grund af enten manglende respons på medicinsk behandling eller indtræden af ​​diuretika-inducerede komplikationer, der udelukker brugen af ​​en effektiv dosis. Refraktær ascites er forbundet med en øget forekomst af alvorlige komplikationer af cirrhose, såsom hepatorenale syndromer (HRS), hyponatriæmi, spontan bakteriel peritonitis (SBP) og navlebrok ruptur og strangulering. Således er den samlede sandsynlighed for overlevelse af patienter med refraktær ascites meget ringe, idet den er ca. 30 % efter 2 år. Ydermere forringer udviklingen af ​​refraktær ascites patientens livskvalitet betydeligt og øger sundhedsomkostningerne væsentligt på grund af det hyppige behov for hospitalsindlæggelse og invasive procedurer. Gentagen storvolumen paracentese er den mest accepterede terapi for refraktær ascites, selvom tidlig tilbagefald af væskeophobning forekommer næsten uvægerligt. Transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS) er normalt effektiv til at forhindre tilbagefald, men denne procedure kan kun udføres sikkert hos udvalgte patienter. Endelig repræsenterer refraktær ascites en indikation for levertransplantation hos patienter uden andre kontraindikationer.

Renal natriumretention og ascitesdannelse er konsekvensen af ​​portal hypertension og effektiv hypovolæmi. Baggrunden for effektiv hypovolæmi i fremskreden cirrhose er repræsenteret af arteriolær vasodilatation, som hovedsageligt forekommer i det splanchniske kredsløbsområde og fremkalder den kompensatoriske aktivering af neuro-humorale systemer, der er i stand til at fremme vasokonstriktion og renal retention af natrium og vand.

Baseret på ovenstående patofysiologiske overvejelser repræsenterer bevarelsen af ​​det centrale blodvolumen et hovedformål i behandlingen af ​​patienter med fremskreden cirrhose. Albumin udgør cirka halvdelen af ​​proteinerne i plasmaet hos raske individer og er ansvarlig for cirka 70 % af det onkotiske plasmatryk. Det spiller derfor en central rolle i moduleringen af ​​væskefordelingen mellem rum. Albumin har dog andre biologiske egenskaber, såsom molekyle- og lægemiddeltransport, frie radikaler og anti-inflammatorisk aktivitet, hvilket kan være relevant under flere omstændigheder og sygdomme. Endelig har adskillige kontrollerede og/eller randomiserede undersøgelser vist, at albuminadministration er effektiv til at forhindre kredsløbsdysfunktion efter storvolumen paracentese og nyresvigt efter SBP, og til at behandle HRS, når det gives sammen med vasokonstriktorer. Ydermere menes det i øjeblikket, at dets kapacitet til at udvide det centrale blodvolumen i cirrhose er overlegen i forhold til adskillige plasma-ekspandere. I modsætning hertil diskuteres den kroniske brug af albumin til behandling af ascites stadig på grund af manglen på definitive videnskabelige beviser, der understøtter dets kliniske fordele. Fraværet af store randomiserede multicenterstudier sammen med de høje omkostninger ved det humane albumin forklarer således, hvorfor albumin-infusion normalt ikke er inkluderet blandt de terapeutiske muligheder for svær at behandle ascites.

Mål.

Formålet med denne undersøgelse er at definere effektiviteten af ​​den forlængede administration af humant albumin i behandlingen af ​​levercirrhose med ascitisk dekompensation. Dette mål vil blive nået ved at udføre et multicenter, prospektivt, randomiseret klinisk forsøg, der sammenligner effekten af ​​kronisk albuminadministration oven i standard medicinsk behandling versus standard medicinsk behandling alene hos patienter med cirrhose og ascites. De specifikke mål for nærværende undersøgelse er derfor at fastslå, hvorvidt kronisk albuminadministration oven i standard medicinsk behandling kan forbedre patientens resultater.

Design af undersøgelsen.

Undersøgelsen vil blive udført i 42 italienske kliniske centre udvalgt på grund af deres høje specialisering i håndtering af patienter med levercirrhose. Undersøgelsespopulationen vil bestå af 440 ind- eller ambulante patienter ramt af levercirrhose med ukompliceret ascites. Patienter med cirrose og ukompliceret ascites vil randomiseres i to behandlingsgrupper:

• standard medicinsk behandling (kontroller)
• standard medicinsk behandling plus albumininfusion Inden for 24 timer efter randomisering vil patienter starte med albumininfusion i en dosis på 40 g to gange om ugen i 2 uger og derefter 40 g ugentligt i resten af ​​undersøgelsen (op til 18 måneder). Patienter, som vil udvikle refraktær ascites i løbet af undersøgelsen, vil blive fulgt op til afslutningen af ​​18 måneders perioden eller til behovet for mindst 3 paracentese/måneder. Humant albumin, som 20% opløsning - 50 ml, som de er tilgængelige på markedet, vil blive opbevaret af hospitalets Apoteker i deltagende centre og vil blive givet til patienterne ved kontrolbesøgene.

Når berettigelsen til undersøgelsen er fastslået, vil centraliseret tilfældig tildeling til behandlingsgrupperne blive opnået ved hjælp af en webbaseret tjeneste og vil være tilgængelig via internettet. Patienterne vil få en alfanumerisk identifikationskode og randomiseres i forholdet 1:1 (standard medicinsk behandling: standard medicinsk behandling plus albumin). Randomisering vil blive stratificeret efter følgende betingelser:

• Stor volumen paracentese inden for den sidste måned (ja; nej)
• Hyponatriæmi, som pålidelig markør for nyrefunktion (< 135 mmol/L; ≥ 135 mmol/L) Samtidig terapi: patienter med ukompliceret ascites vil blive behandlet med en mild hyposodisk diæt (ca. 100 mEq/die ​​af Na+) og diuretika. I henhold til inklusionskriterierne vil patienter, der deltager i undersøgelsen, modtage mindst 200 mg/død af et antimineralokortikoid lægemiddel og 25 mg/død af furosemid. Dosisændringer (øgning/reduktion) af diuretikabehandlingen vil være tilladt på grundlag af udviklingen af ​​ascites-dekompensation. Total paracentese kan udføres ved tilstedeværelse af spændt ascites eller symptomer på grund af ophobning af abdominalvæske og vil blive efterfulgt af administration af 8 g albumin pr. liter fjernet ascites. Patienter, som vil udvikle refraktær ascites i løbet af undersøgelsesperioden, vil blive behandlet med gentagen total paracentese. TIPS vil blive overvejet hos patienter, der ikke har andre kontraindikationer for denne procedure, når der er behov for 3 eller flere terapeutiske paracentese pr. måned. Komplikationer som SBP eller HRS vil blive behandlet i henhold til aktuelle indikationer, som inkluderer albumininfusion. Der er ikke tilladt samtidig medicin under undersøgelsen.

Tilmelding: varigheden af ​​undersøgelsen for hver patient er 18 måneder fra randomisering. Indskrivningen af ​​patienter vil vare 18 måneder og vil være konkurrencedygtig mellem centrene.

Besøgsplan: efter det første besøg vil patienterne blive evalueret hver måned.

Behandlingsafbrydelse: hver patient er til enhver tid berettiget til at stoppe sin deltagelse i undersøgelsen. Desuden vil patientens deltagelse i undersøgelsen blive afbrudt, hvis det vil blive vurderet til gavn for hans/hendes helbred. Behandlingen vil blive afbrudt, hvis en af ​​følgende tilstande opstår:

• Ortotopisk levertransplantation
• TIPS
• Behov for 3 paracentese/måned (indikation til TIPS)
• Patient nægter at fortsætte
• Medicinsk bedømmelse

Sikkerhedsvurdering: Evalueringen af ​​sikkerheden for humant albumin vil bestå i overvågning og registrering af uønskede hændelser, alvorlige uønskede hændelser, laboratorieundersøgelser og vitale tegn. Alle hændelser vil blive styret og rapporteret i overensstemmelse med gældende regler og inkluderet i den endelige kliniske undersøgelsesrapport. Specifikke sygdomsrelaterede uønskede hændelser vil blive indsamlet og dokumenteret som en del af sikkerhedsdata, men vil blive betragtet som afstået fra fremskyndet rapportering til de regulerende myndigheder. I denne undersøgelse betragtes følgende SAE'er relateret til den underliggende tilstand og vil derfor ikke blive betragtet som uventede, medmindre deres forløb, intensitet eller andre specifikke karakteristika er af en sådan art, at efterforskeren, efter hans/hendes bedste medicinske vurdering, betragter disse hændelser som usædvanlige i forbindelse med denne medicinske tilstand:

• hepatisk encefalopati
• hepatocellulært karcinom
• andre gastrointestinale blødninger end varicealblødninger
• bakteriel peritonitis
• bakterielle infektioner
• hepatorenalt syndrom og nyresvigt med et ikke-dødeligt eller fatalt udfald
• ikke-dødelig kolestase
• forringelse af leverfunktionen (hyperbilirubinæmi, øgede transaminaser, koagulopati)
• serum elektrolyt ubalance
• muskelkramper

Statistiske metoder.

Studiet er designet til at demonstrere, at effekten af ​​forlænget albumintilskud forbedrer overlevelsen hos patienter med levercirrhose og ukompliceret ascites inden for 18 måneder fra randomisering.

Prøvestørrelsesberegningerne var baseret på det primære slutpunkt defineret ovenfor og beregnet ved hjælp af prøvestrømmodulet inkluderet i SPSS11.0, SPSS Inc, Chicago, USA.

- Hypotese: 35 % dødelighed (på grund af alle årsager) i gruppen af ​​patienter, der gennemgår standard medicinsk behandling og 20 % dødelighed i gruppen af ​​patienter, der får albumin (Wong et al, J Hepatol, 2011). For at fastslå, at forskellen i dødelighed mellem de to grupper er statistisk signifikant med 95% sandsynlighed, skal der indskrives 210 patienter pr. arm (power 90%). Disse tal er beregnet under forudsætning af en konstant faldhastighed svarende til 0,04 pr. interval.

Supplerende undersøgelse.

En supplerende valgfri undersøgelse vil blive udført i en undergruppe af patienter for at analysere de ikke-onkotiske egenskaber af albumin. Dette er baseret på den nylige nye observation, at bindings-, transport- og afgiftningskapaciteten af ​​humant albumin er alvorligt kompromitteret hos patienter med levercirrhose, og denne svækkelse korrelerer med graden af ​​leversvigt.