Albumina Humana para o Tratamento de Ascite em Pacientes com Cirrose Hepática (ANSWER)

Fundo.

A ascite é a complicação mais frequente da cirrose hepática e acarreta uma piora significativa do prognóstico. O tratamento médico da ascite não complicada baseia-se na administração de diuréticos associados a uma ligeira redução da ingestão dietética de sódio. Aproximadamente 10% dos pacientes por ano desenvolvem ascite refratária, conforme definido pelo International Ascites Club, devido à falta de resposta ao tratamento médico ou ao aparecimento de complicações induzidas por diuréticos que impedem o uso de uma dosagem eficaz. A ascite refratária está associada a um aumento da incidência de complicações graves da cirrose, como síndromes hepatorrenais (SHR), hiponatremia, peritonite bacteriana espontânea (PBE) e ruptura e estrangulamento da hérnia umbilical. Assim, a probabilidade global de sobrevida dos pacientes com ascite refratária é muito baixa, sendo de aproximadamente 30% em 2 anos. Além disso, o desenvolvimento de ascite refratária deteriora muito a qualidade de vida do paciente e eleva substancialmente os custos com a saúde, devido à frequente necessidade de internações e procedimentos invasivos. A paracentese repetida de grande volume é a terapia mais amplamente aceita para ascite refratária, embora a recorrência precoce do acúmulo de líquido ocorra quase invariavelmente. A derivação portossistêmica intra-hepática transjugular (TIPS) geralmente é eficaz na prevenção da recorrência, mas esse procedimento pode ser realizado com segurança apenas em pacientes selecionados. Por fim, a ascite refratária representa indicação de transplante hepático em pacientes sem outras contraindicações.

A retenção renal de sódio e a formação de ascite são consequência da hipertensão portal e da hipovolemia efetiva. O pano de fundo da hipovolemia efetiva na cirrose avançada é representado pela vasodilatação arteriolar, que ocorre principalmente na área circulatória esplâncnica e evoca a ativação compensatória de sistemas neuro-humorais capazes de promover vasoconstrição e retenção renal de sódio e água.

Com base nas considerações fisiopatológicas acima, a preservação do volume sanguíneo central representa um objetivo importante no manejo de pacientes com cirrose avançada. A albumina constitui aproximadamente metade das proteínas do plasma de indivíduos saudáveis, sendo responsável por cerca de 70% da pressão oncótica plasmática. Desempenha, portanto, um papel fundamental na modulação da distribuição de fluido entre os compartimentos. No entanto, a albumina carrega outras propriedades biológicas, como transporte de moléculas e fármacos, eliminação de radicais livres e atividade anti-inflamatória, que podem ser relevantes em diversas circunstâncias e doenças. Por fim, vários estudos controlados e/ou randomizados demonstraram que a administração de albumina é eficaz na prevenção da disfunção circulatória após paracentese de grande volume e insuficiência renal após PBE, e no tratamento da SHR quando administrada em conjunto com vasoconstritores. Além disso, acredita-se atualmente que sua capacidade de expandir o volume sanguíneo central na cirrose seja superior à de vários expansores de plasma. Em contraste, o uso crônico de albumina para tratar ascite ainda é debatido, devido à falta de evidências científicas definitivas que comprovem seus benefícios clínicos. Assim, a ausência de grandes estudos randomizados multicêntricos aliada ao alto custo da albumina humana explicam porque a infusão de albumina não costuma ser incluída entre as opções terapêuticas para ascite de difícil tratamento.

Objetivos.

Os objetivos do presente estudo são definir a efetividade da administração prolongada de albumina humana no tratamento da cirrose hepática com descompensação ascítica. Esse objetivo será alcançado por meio da realização de um ensaio clínico multicêntrico, prospectivo e randomizado, comparando a eficácia da administração crônica de albumina além do tratamento médico padrão versus o tratamento médico padrão isolado em pacientes com cirrose e ascite. Os objetivos específicos do presente estudo são, portanto, estabelecer se a administração crônica de albumina além do tratamento médico padrão pode ou não melhorar os resultados dos pacientes.

Concepção do Estudo.

O estudo será realizado em 42 centros clínicos italianos escolhidos por sua alta especialização no tratamento de pacientes com cirrose hepática. A população do estudo consistirá em 440 pacientes internos ou externos afetados por cirrose hepática com ascite não complicada. Pacientes com cirrose e ascite não complicada serão randomizados em dois grupos de tratamento:

• terapia médica padrão (controles)
• terapia médica padrão mais infusão de albumina Dentro de 24 horas a partir da randomização, os pacientes começarão com infusão de albumina na dose de 40 g duas vezes por semana por 2 semanas e, em seguida, 40 g por semana pelo restante do estudo (até 18 meses). Os pacientes que desenvolverem ascite refratária durante o estudo, serão acompanhados até completar o período de 18 meses ou até a necessidade de pelo menos 3 paracenteses/meses. A albumina humana, na forma de solução 20% - 50 ml, conforme disponível no mercado, será armazenada nas Farmácias hospitalares dos Centros participantes e será fornecida aos pacientes nas consultas de controle.

Uma vez verificada a elegibilidade para o estudo, a alocação aleatória centralizada para os grupos de tratamento será realizada por meio de um serviço baseado na Web e estará acessível pela Internet. Os pacientes receberão um código de identificação alfanumérico e serão randomizados em uma proporção de 1:1 (tratamento médico padrão:tratamento médico padrão mais albumina). A randomização será estratificada de acordo com as seguintes condições:

• Paracentese de grande volume no último mês (sim; não)
• Hiponatremia, como marcador confiável da função renal (< 135 mmol/L; ≥ 135 mmol/L) Terapias concomitantes: pacientes com ascite não complicada serão tratados com dieta hipossódica leve (aproximadamente 100 mEq/dia de Na+) e diuréticos. De acordo com os critérios de inclusão, os pacientes que entrarem no estudo receberão pelo menos 200 mg/dia de um fármaco antimineralocorticoide e 25 mg/dia de furosemida. Alterações de dose (aumento/diminuição) da terapia diurética serão permitidas com base na evolução da descompensação da ascite. A paracentese total pode ser realizada na presença de ascite tensa ou sintomas por acúmulo de líquido abdominal e será seguida da administração de 8 g de albumina por litro de ascite retirada. Os pacientes que desenvolverão ascite refratária durante o período do estudo serão tratados com paracentese total repetida. O TIPS será considerado em pacientes que não apresentem outras contraindicações para este procedimento quando forem necessárias 3 ou mais paracenteses terapêuticas por mês. Complicações como PBE ou SHR serão tratadas de acordo com as indicações atuais, que incluem a infusão de albumina. Não há nenhuma medicação concomitante não permitida durante o estudo.

Inscrição: a duração do estudo para cada paciente é de 18 meses a partir da randomização. A inscrição dos pacientes terá duração de 18 meses e será competitiva entre os centros.

Agendamento de consultas: após a consulta inicial, os pacientes serão avaliados mensalmente.

Interrupção do tratamento: cada paciente tem pleno direito de interromper sua participação no estudo, a qualquer momento. Além disso, a participação do paciente no estudo será interrompida se for considerada benéfica para sua saúde. O tratamento será interrompido se ocorrer uma das seguintes condições:

• Transplante hepático ortotópico
• PONTAS
• Necessidade de 3 paracenteses/mês (indicação para TIPS)
• Recusa do paciente em continuar
• Julgamento médico

Avaliação de Segurança: a avaliação da segurança da albumina humana consistirá no monitoramento e registro de eventos adversos, eventos adversos graves, exames laboratoriais e sinais vitais. Todos os eventos serão gerenciados e relatados em conformidade com os regulamentos aplicáveis ​​e incluídos no relatório final do estudo clínico. Eventos adversos específicos relacionados a doenças serão coletados e documentados como parte dos dados de segurança, mas serão considerados isentos de notificação acelerada às autoridades reguladoras. Neste estudo, os seguintes SAEs são considerados relacionados à condição subjacente e, portanto, não serão considerados inesperados, a menos que seu curso, intensidade ou outras características específicas sejam tais que o investigador, de acordo com seu melhor julgamento médico, considere esses eventos como excepcionais no contexto desta condição médica:

• encefalopatia hepática
• carcinoma hepatocelular
• sangramento gastrointestinal diferente de sangramento varicoso
• peritonite bacteriana
• Infecções bacterianas
• síndrome hepatorrenal e insuficiência renal com desfecho não fatal ou fatal
• colestase não fatal
• deterioração da função hepática (hiperbilirrubinemia, aumento das transaminases, coagulopatia)
• desequilíbrio eletrolítico sérico
• cãibras musculares

Métodos estatísticos.

O estudo foi desenhado para demonstrar que o efeito da suplementação prolongada de albumina melhora a sobrevida em pacientes com cirrose hepática e ascite não complicada dentro de 18 meses a partir da randomização.

Os cálculos do tamanho da amostra foram baseados no ponto final primário definido acima e calculados usando o módulo Sample Power incluído no SPSS11.0, SPSS Inc, Chicago, EUA.

- Hipótese: 35% de mortalidade (devido a todas as causas) no grupo de pacientes submetidos a cuidados médicos padrão e 20% de mortalidade no grupo de pacientes que receberam albumina (Wong et al, J Hepatol, 2011). Para afirmar que a diferença na mortalidade entre os dois grupos é estatisticamente significativa com 95% de probabilidade, 210 pacientes por braço devem ser inscritos (potência de 90%). Esses números foram calculados assumindo uma taxa de queda constante igual a 0,04 por intervalo.

Estudo Auxiliar.

Um estudo auxiliar opcional será realizado em um subconjunto de pacientes para analisar as propriedades não oncóticas da albumina. Isso se baseia na recente observação recente de que as capacidades de ligação, transporte e desintoxicação da albumina humana estão gravemente comprometidas em pacientes com cirrose hepática e esse comprometimento se correlaciona com o grau de insuficiência hepática.