Albúmina humana para el tratamiento de la ascitis en pacientes con cirrosis hepática (ANSWER)

Fondo.

La ascitis es la complicación más frecuente de la cirrosis hepática y conlleva un importante empeoramiento del pronóstico. El tratamiento médico de la ascitis no complicada se basa en diuréticos asociados a una leve reducción de la ingesta de sodio en la dieta. Aproximadamente el 10 % de los pacientes por año desarrollan ascitis refractaria, según la definición del Club Internacional de Ascitis, debido a la falta de respuesta al tratamiento médico oa la aparición de complicaciones inducidas por diuréticos que impiden el uso de una dosis efectiva. La ascitis refractaria se asocia con una mayor incidencia de complicaciones graves de la cirrosis, como síndromes hepatorrenales (HRS), hiponatremia, peritonitis bacteriana espontánea (SBP) y ruptura y estrangulación de la hernia umbilical. Así, la probabilidad global de supervivencia de los pacientes con ascitis refractaria es muy pobre, siendo aproximadamente del 30% a los 2 años. Además, el desarrollo de ascitis refractaria deteriora en gran medida la calidad de vida del paciente y eleva sustancialmente los costes sanitarios, debido a la frecuente necesidad de hospitalización y procedimientos invasivos. La paracentesis repetida de gran volumen es la terapia más ampliamente aceptada para la ascitis refractaria, aunque casi invariablemente ocurre una recurrencia temprana de la acumulación de líquido. La derivación portosistémica intrahepática transyugular (TIPS, por sus siglas en inglés) suele ser eficaz para prevenir la recurrencia, pero este procedimiento se puede realizar de manera segura solo en pacientes seleccionados. Finalmente, la ascitis refractaria representa una indicación de trasplante hepático en pacientes sin otras contraindicaciones.

La retención renal de sodio y la formación de ascitis son consecuencia de la hipertensión portal y de la hipovolemia efectiva. El trasfondo de la hipovolemia efectiva en la cirrosis avanzada está representado por la vasodilatación arteriolar, que ocurre principalmente en el área circulatoria esplácnica y provoca la activación compensatoria de los sistemas neuro-humorales capaces de promover la vasoconstricción y la retención renal de sodio y agua.

Con base en las consideraciones fisiopatológicas anteriores, la preservación del volumen sanguíneo central representa un propósito importante en el manejo de pacientes con cirrosis avanzada. La albúmina constituye aproximadamente la mitad de las proteínas en el plasma de individuos sanos y es responsable de alrededor del 70% de la presión oncótica del plasma. Desempeña, por lo tanto, un papel fundamental en la modulación de la distribución de fluidos entre compartimentos. Sin embargo, la albúmina tiene otras propiedades biológicas, como el transporte de moléculas y fármacos, la eliminación de radicales libres y la actividad antiinflamatoria, que pueden ser relevantes en diversas circunstancias y enfermedades. Finalmente, varios estudios controlados y/o aleatorizados han demostrado que la administración de albúmina es eficaz para prevenir la disfunción circulatoria tras paracentesis de gran volumen y la insuficiencia renal tras PBE, y para tratar el SHR cuando se administra junto con vasoconstrictores. Además, actualmente se cree que su capacidad para expandir el volumen sanguíneo central en cirrosis es superior a la de varios expansores de plasma. Por el contrario, el uso crónico de albúmina para tratar la ascitis aún se debate, debido a la falta de evidencia científica definitiva que respalde sus beneficios clínicos. Así, la ausencia de grandes estudios multicéntricos aleatorizados junto con el alto coste de la albúmina humana explica que la infusión de albúmina no se incluya habitualmente entre las opciones terapéuticas para la ascitis de difícil tratamiento.

Objetivos.

Los objetivos del presente estudio son definir la eficacia de la administración prolongada de albúmina humana en el tratamiento de la cirrosis hepática con descompensación ascítica. Este objetivo se alcanzará mediante la realización de un ensayo clínico aleatorizado, prospectivo y multicéntrico que compare la eficacia de la administración crónica de albúmina además del tratamiento médico estándar frente al tratamiento médico estándar solo en pacientes con cirrosis y ascitis. Los objetivos específicos del presente estudio son, por lo tanto, establecer si la administración crónica de albúmina además del tratamiento médico estándar puede mejorar los resultados de los pacientes.

Diseño del Estudio.

El estudio se llevará a cabo en 42 centros clínicos italianos elegidos por su alta especialización en el manejo de pacientes con cirrosis hepática. La población del estudio consistirá en 440 pacientes hospitalizados o ambulatorios afectados por cirrosis hepática con ascitis no complicada. Los pacientes con cirrosis y ascitis no complicada serán aleatorizados en dos grupos de tratamiento:

• terapia médica estándar (controles)
• tratamiento médico estándar más infusión de albúmina Dentro de las 24 horas posteriores a la aleatorización, los pacientes comenzarán con una infusión de albúmina a una dosis de 40 g dos veces por semana durante 2 semanas y luego 40 g por semana durante el resto del estudio (hasta 18 meses). Los pacientes que desarrollarán ascitis refractaria durante el estudio, serán seguidos hasta completar el período de 18 meses o hasta la necesidad de al menos 3 paracentesis/meses. La albúmina humana, en solución al 20% - 50 ml, tal y como están disponibles en el mercado, se almacenará en las Farmacias hospitalarias de los Centros participantes y se entregará a los pacientes en las visitas de control.

Una vez que se determine la elegibilidad para el estudio, la asignación aleatoria centralizada a los grupos de tratamiento se logrará mediante un servicio basado en la web y será accesible a través de Internet. Los pacientes recibirán un código de identificación alfanumérico y serán aleatorizados en una proporción de 1:1 (tratamiento médico estándar: tratamiento médico estándar más albúmina). La aleatorización se estratificará de acuerdo con las siguientes condiciones:

• Paracentesis de gran volumen en el último mes (sí; no)
• Hiponatremia, como marcador fiable de la función renal (< 135 mmol/L; ≥ 135 mmol/L) Terapias concomitantes: los pacientes con ascitis no complicada serán tratados con una dieta hiposódica leve (aproximadamente 100 mEq/die ​​de Na+) y diuréticos. Según los criterios de inclusión, los pacientes que ingresen al estudio recibirán al menos 200 mg/día de un fármaco antimineralocorticoide y 25 mg/día de furosemida. Se permitirán cambios de dosis (aumento/disminución) de la terapia diurética en función de la evolución de la descompensación de la ascitis. La paracentesis total se puede realizar en presencia de ascitis a tensión o síntomas por acumulación de líquido abdominal y se seguirá con la administración de 8 g de albúmina por litro de ascitis extirpada. Los pacientes que desarrollarán ascitis refractaria durante el período de estudio serán tratados con paracentesis total repetida. Se considerará TIPS en pacientes que no presenten otras contraindicaciones para este procedimiento cuando se requieran 3 o más paracentesis terapéuticas al mes. Las complicaciones como la PBE o el SHR se tratarán según las indicaciones actuales, que incluyen la infusión de albúmina. No se permite ningún medicamento concomitante durante el estudio.

Inscripción: la duración del estudio para cada paciente es de 18 meses desde la aleatorización. La inscripción de pacientes tendrá una duración de 18 meses y será competitiva entre centros.

Calendario de visitas: después de la visita inicial, los pacientes serán evaluados cada mes.

Interrupción del tratamiento: cada paciente tiene pleno derecho a interrumpir su participación en el estudio, en cualquier momento. Además, la participación del paciente en el estudio se interrumpirá si se considera beneficiosa para su salud. El tratamiento se interrumpirá si ocurre una de las siguientes condiciones:

• Trasplante hepático ortotópico
• PUNTAS
• Necesidad de 3 paracentesis/mes (indicación a TIPS)
• Negativa del paciente a continuar.
• Juicio médico

Evaluación de seguridad: la evaluación de seguridad de la albúmina humana consistirá en el seguimiento y registro de eventos adversos, eventos adversos graves, pruebas de laboratorio y signos vitales. Todos los eventos se gestionarán y notificarán de conformidad con la normativa aplicable y se incluirán en el informe final del estudio clínico. Los eventos adversos relacionados con enfermedades específicas se recopilarán y documentarán como parte de los datos de seguridad, pero se considerarán exentos de la notificación acelerada a las autoridades reguladoras. En este estudio, los siguientes EAG se consideran relacionados con la afección subyacente y, por lo tanto, no se considerarán inesperados a menos que su curso, intensidad u otras características específicas sean tales que el investigador, de acuerdo con su mejor juicio médico, considere estos eventos como excepcionales. en el contexto de esta condición médica:

• encefalopatía hepática
• carcinoma hepatocelular
• hemorragia gastrointestinal distinta de la hemorragia por várices
• peritonitis bacteriana
• infecciones bacterianas
• síndrome hepatorrenal e insuficiencia renal con desenlace no fatal o fatal
• colestasis no fatal
• deterioro de la función hepática (hiperbilirrubinemia, aumento de las transaminasas, coagulopatía)
• desequilibrio de electrolitos séricos
• calambres musculares

Métodos de estadística.

El estudio ha sido diseñado para demostrar que el efecto de la suplementación prolongada con albúmina mejora la supervivencia en pacientes con cirrosis hepática y ascitis sin complicaciones dentro de los 18 meses posteriores a la aleatorización.

Los cálculos del tamaño de la muestra se basaron en el criterio principal de valoración definido anteriormente y se calcularon mediante el módulo Sample Power incluido en SPSS11.0, SPSS Inc, Chicago, Estados Unidos.

- Hipótesis: 35% de mortalidad (por todas las causas) en el grupo de pacientes con atención médica estándar y 20% de mortalidad en el grupo de pacientes que reciben albúmina (Wong at al, J Hepatol, 2011). Para afirmar que la diferencia en la mortalidad entre los dos grupos es estadísticamente significativa con una probabilidad del 95 %, se deben incluir 210 pacientes por brazo (potencia del 90 %). Estas cifras se han calculado asumiendo una tasa de caída constante igual a 0,04 por intervalo.

Estudio Auxiliar.

Se realizará un estudio opcional auxiliar en un subconjunto de pacientes para analizar las propiedades no oncóticas de la albúmina. Esto se basa en la reciente observación novedosa de que las capacidades de unión, transporte y desintoxicación de la albúmina humana están gravemente comprometidas en pacientes con cirrosis hepática y este deterioro se correlaciona con el grado de insuficiencia hepática.