Humanalbumin zur Behandlung von Aszites bei Patienten mit Leberzirrhose (ANSWER)

Hintergrund.

Aszites ist die häufigste Komplikation der Leberzirrhose und bringt eine deutliche Verschlechterung der Prognose mit sich. Die medizinische Behandlung von unkompliziertem Aszites basiert auf Diuretika, die mit einer leichten Reduzierung der Natriumaufnahme über die Nahrung verbunden sind. Ungefähr 10 % der Patienten pro Jahr entwickeln refraktären Aszites, wie vom International Ascites Club definiert, entweder aufgrund des fehlenden Ansprechens auf eine medizinische Behandlung oder aufgrund des Auftretens diuretikainduzierter Komplikationen, die die Verwendung einer wirksamen Dosierung ausschließen. Refraktärer Aszites ist mit einer erhöhten Inzidenz schwerer Zirrhosekomplikationen verbunden, wie z. B. hepatorenalen Syndromen (HRS), Hyponatriämie, spontaner bakterieller Peritonitis (SBP) und Nabelbruch und Strangulation. Daher ist die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit von Patienten mit refraktärem Aszites sehr gering und beträgt ungefähr 30 % nach 2 Jahren. Darüber hinaus verschlechtert die Entwicklung von refraktärem Aszites die Lebensqualität des Patienten erheblich und erhöht die Gesundheitskosten erheblich, da häufig Krankenhausaufenthalte und invasive Eingriffe erforderlich sind. Wiederholte großvolumige Parazentese ist die am weitesten verbreitete Therapie für refraktären Aszites, obwohl fast immer ein frühes Wiederauftreten der Flüssigkeitsansammlung auftritt. Der transjuguläre intrahepatische portosystemische Shunt (TIPS) ist normalerweise wirksam bei der Verhinderung eines Rezidivs, aber dieses Verfahren kann nur bei ausgewählten Patienten sicher durchgeführt werden. Schließlich stellt ein refraktärer Aszites eine Indikation für eine Lebertransplantation bei Patienten ohne andere Kontraindikationen dar.

Renale Natriumretention und Aszitesbildung sind die Folge von portaler Hypertension und effektiver Hypovolämie. Der Hintergrund einer effektiven Hypovolämie bei fortgeschrittener Zirrhose wird durch eine arterioläre Vasodilatation dargestellt, die hauptsächlich im splanchnischen Kreislaufbereich auftritt und die kompensatorische Aktivierung von neurohumoralen Systemen hervorruft, die in der Lage sind, eine Vasokonstriktion und eine renale Retention von Natrium und Wasser zu fördern.

Basierend auf den obigen pathophysiologischen Überlegungen stellt die Erhaltung des zentralen Blutvolumens einen Hauptzweck in der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose dar. Albumin macht etwa die Hälfte der Proteine ​​im Plasma gesunder Personen aus und ist für etwa 70 % des onkotischen Plasmadrucks verantwortlich. Es spielt daher eine zentrale Rolle bei der Modulation der Flüssigkeitsverteilung zwischen den Kompartimenten. Albumin trägt jedoch andere biologische Eigenschaften, wie Molekül- und Arzneimitteltransport, Abfangen freier Radikale und entzündungshemmende Aktivität, die unter verschiedenen Umständen und Krankheiten relevant sein können. Schließlich haben mehrere kontrollierte und/oder randomisierte Studien gezeigt, dass die Verabreichung von Albumin wirksam ist, um Kreislaufstörungen nach großvolumiger Parazentese und Nierenversagen nach SBP vorzubeugen und HRS zu behandeln, wenn es zusammen mit Vasokonstriktoren verabreicht wird. Darüber hinaus wird derzeit angenommen, dass seine Fähigkeit, das zentrale Blutvolumen bei Zirrhose zu erweitern, der mehrerer Plasmaexpander überlegen ist. Im Gegensatz dazu wird die chronische Verwendung von Albumin zur Behandlung von Aszites immer noch diskutiert, da es keine endgültigen wissenschaftlichen Beweise für seinen klinischen Nutzen gibt. Somit erklärt das Fehlen großer multizentrischer randomisierter Studien zusammen mit den hohen Kosten für das Humanalbumin, warum die Albumininfusion normalerweise nicht zu den therapeutischen Optionen für schwer zu behandelnden Aszites gehört.

Ziele.

Die Ziele der vorliegenden Studie bestehen darin, die Wirksamkeit der verlängerten Verabreichung von Humanalbumin bei der Behandlung von Leberzirrhose mit Aszites-Dekompensation zu definieren. Dieses Ziel wird erreicht, indem eine multizentrische, prospektive, randomisierte klinische Studie durchgeführt wird, in der die Wirksamkeit einer chronischen Albuminverabreichung zusätzlich zu einer medizinischen Standardbehandlung mit einer alleinigen medizinischen Standardbehandlung bei Patienten mit Zirrhose und Aszites verglichen wird. Die spezifischen Ziele der vorliegenden Studie bestehen daher darin festzustellen, ob eine chronische Verabreichung von Albumin zusätzlich zur medizinischen Standardbehandlung die Behandlungsergebnisse der Patienten verbessern kann oder nicht.

Design der Studie.

Die Studie wird in 42 italienischen klinischen Zentren durchgeführt, die aufgrund ihrer hohen Spezialisierung auf die Behandlung von Patienten mit Leberzirrhose ausgewählt wurden. Die Studienpopulation besteht aus 440 stationären oder ambulanten Patienten, die von Leberzirrhose mit unkompliziertem Aszites betroffen sind. Patienten mit Zirrhose und unkompliziertem Aszites werden randomisiert in zwei Behandlungsgruppen eingeteilt:

• Medizinische Standardtherapie (Kontrollen)
• Medizinische Standardtherapie plus Albumininfusion Innerhalb von 24 Stunden nach der Randomisierung beginnen die Patienten mit einer Albumininfusion in einer Dosis von 40 g zweimal wöchentlich für 2 Wochen und dann 40 g wöchentlich für den Rest der Studie (bis zu 18 Monate). Patienten, die während der Studie refraktären Aszites entwickeln, werden bis zum Abschluss des 18-Monats-Zeitraums oder bis zur Notwendigkeit von mindestens 3 Parazentesen/Monaten nachbeobachtet. Humanalbumin, als 20%ige Lösung – 50 ml, wie sie auf dem Markt erhältlich sind, werden von den Krankenhausapotheken der teilnehmenden Zentren gelagert und den Patienten bei den Kontrollbesuchen gegeben.

Sobald die Eignung für die Studie festgestellt ist, wird eine zentralisierte Zufallszuweisung zu den Behandlungsgruppen mittels eines webbasierten Dienstes erreicht und über das Internet zugänglich sein. Die Patienten erhalten einen alphanumerischen Identifikationscode und werden im Verhältnis 1:1 randomisiert (medizinische Standardbehandlung: medizinische Standardbehandlung plus Albumin). Die Randomisierung wird gemäß den folgenden Bedingungen geschichtet:

• Großvolumige Parazentese im letzten Monat (ja; nein)
• Hyponatriämie als zuverlässiger Marker der Nierenfunktion (< 135 mmol/l; ≥ 135 mmol/l) Begleittherapien: Patienten mit unkompliziertem Aszites werden mit einer milden hyposodischen Diät (ca. 100 mEq/Tag Na+) und Diuretika behandelt. Gemäß den Einschlusskriterien erhalten Patienten, die an der Studie teilnehmen, mindestens 200 mg/Tag eines Antimineralocorticoid-Medikaments und 25 mg/Tag Furosemid. Dosisänderungen (Erhöhung/Verringerung) der diuretischen Therapie sind auf der Grundlage der Entwicklung der Aszites-Dekompensation zulässig. Eine totale Parazentese kann bei angespanntem Aszites oder Symptomen aufgrund der Ansammlung von Bauchflüssigkeit durchgeführt werden und wird von der Verabreichung von 8 g Albumin pro Liter entferntem Aszites gefolgt. Patienten, die während des Studienzeitraums refraktären Aszites entwickeln, werden mit wiederholter totaler Parazentese behandelt. TIPS werden bei Patienten in Betracht gezogen, die keine anderen Kontraindikationen für dieses Verfahren aufweisen, wenn 3 oder mehr therapeutische Parazentesen pro Monat erforderlich sind. Komplikationen wie SBP oder HRS werden gemäß den aktuellen Indikationen behandelt, zu denen auch eine Albumininfusion gehört. Es gibt während der Studie nicht erlaubte Begleitmedikationen.

Einschreibung: Die Dauer der Studie für jeden Patienten beträgt 18 Monate ab Randomisierung. Die Rekrutierung von Patienten wird 18 Monate dauern und zwischen den Zentren wettbewerbsfähig sein.

Besuchsplan: Nach dem ersten Besuch werden die Patienten jeden Monat untersucht.

Behandlungsunterbrechung: Jeder Patient hat das uneingeschränkte Recht, seine Teilnahme an der Studie jederzeit zu beenden. Darüber hinaus wird die Teilnahme des Patienten an der Studie unterbrochen, wenn dies als vorteilhaft für seine/ihre Gesundheit erachtet wird. Die Behandlung wird unterbrochen, wenn einer der folgenden Umstände eintritt:

• Orthotope Lebertransplantation
• TIPPS
• Notwendigkeit von 3 Parazentesen/Monat (Hinweis auf TIPS)
• Patient weigert sich weiterzumachen
• Medizinisches Urteil

Sicherheitsbewertung: Die Bewertung der Sicherheit von Humanalbumin besteht aus der Überwachung und Registrierung von unerwünschten Ereignissen, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, Labortests und Vitalfunktionen. Alle Ereignisse werden in Übereinstimmung mit den geltenden Vorschriften verwaltet und gemeldet und in den Abschlussbericht der klinischen Studie aufgenommen. Spezifische krankheitsbedingte unerwünschte Ereignisse werden als Teil der Sicherheitsdaten gesammelt und dokumentiert, gelten jedoch als von der beschleunigten Meldung an die Aufsichtsbehörden ausgenommen. In dieser Studie werden die folgenden SUEs als mit der zugrunde liegenden Erkrankung in Zusammenhang stehend angesehen und werden daher nicht als unerwartet betrachtet, es sei denn, ihr Verlauf, ihre Intensität oder andere spezifische Merkmale sind derart, dass der Prüfarzt diese Ereignisse nach bestem medizinischem Ermessen als außergewöhnlich betrachtet im Zusammenhang mit dieser Erkrankung:

• hepatische Enzephalopathie
• hepatozelluläres Karzinom
• gastrointestinale Blutungen außer Varizenblutung
• bakterielle Peritonitis
• bakterielle Infektionen
• hepatorenales Syndrom und Nierenversagen mit nicht tödlichem oder tödlichem Ausgang
• nicht tödliche Cholestase
• Verschlechterung der Leberfunktion (Hyperbilirubinämie, erhöhte Transaminasen, Koagulopathie)
• Serum-Elektrolyt-Ungleichgewicht
• Muskelkrämpfe

Statistische Methoden.

Die Studie wurde entwickelt, um zu zeigen, dass die Wirkung einer verlängerten Albumin-Supplementierung das Überleben bei Patienten mit Leberzirrhose und unkompliziertem Aszites innerhalb von 18 Monaten nach der Randomisierung verbessert.

Die Berechnungen des Stichprobenumfangs basierten auf dem oben definierten primären Endpunkt und wurden mithilfe des in SPSS11.0 enthaltenen Sample Power-Moduls berechnet. SPSS Inc., Chicago, USA.

- Hypothese: 35 % Sterblichkeit (aufgrund aller Ursachen) in der Gruppe der Patienten, die sich einer medizinischen Standardbehandlung unterziehen, und 20 % Sterblichkeit in der Gruppe der Patienten, die Albumin erhalten (Wong et al., J Hepatol, 2011). Um zu sagen, dass der Unterschied in der Mortalität zwischen den beiden Gruppen mit einer Wahrscheinlichkeit von 95 % statistisch signifikant ist, müssen 210 Patienten pro Arm eingeschlossen werden (Power 90 %). Diese Zahlen wurden unter der Annahme einer konstanten Abfallrate von 0,04 pro Intervall berechnet.

Zusatzstudium.

Eine optionale Zusatzstudie wird an einer Untergruppe von Patienten durchgeführt, um die nicht-onkotischen Eigenschaften von Albumin zu analysieren. Dies basiert auf der kürzlichen neuartigen Beobachtung, dass die Bindungs-, Transport- und Entgiftungskapazitäten von Humanalbumin bei Patienten mit Leberzirrhose stark beeinträchtigt sind und diese Beeinträchtigung mit dem Grad des Leberversagens korreliert.