アメリカ粘膜リーシュマニア症における低アンチモン投与量

1. 序章。 五価アンチモニアルは、リーシュマニア症治療の第一選択薬です。 WHO とブラジル保健省は、粘膜 (ML) または粘膜皮膚リーシュマニア症 (MCL) の患者を 20mg/kg/日の用量で筋肉内または静脈内に 3 ～ 4 週間治療することを推奨しています。 リーシュマニア症リファレンス センター - IPEC - FIOCRUZ では、5 mg/kg/日 IM の用量が効果的であり、治療において忍容性が良好でした。 ML は 30 日間連続または断続的に治療され、一連の 10 日間に 10 日間の投薬なしの期間が散在し、最大 12 回の一連の治療 (120 投薬日) が行われ、副作用の発生率が低く、治療の脱落率が低くなります。 病変の進行は、通常、継続的な治療で観察されるものと同様です。 いずれの場合も、臨床検査、心電図、血球数、肝機能、腎臓および膵臓の検査で患者を監視する必要があります。 関節痛、筋肉痛、食欲不振、腹痛、発疹、発熱、頭痛、浮腫、帯状疱疹などの副作用が見られる場合がありますが、必ずしも治療の中止につながるわけではありません。 最も頻繁に見られる心電図異常は、心拍リズムと心室再分極障害です。つまり、T 波の平坦化または反転、および修正された QT スペースの拡大です。
2. 背景: 理想的には、最も適切なアンチモン治療レジメンは、投与の難しさとコストを無視することなく、その有効性と毒性に基づいて、流行地域ごとに確立されるべきです。 ML または MCL の治療では、粘膜病変の治癒と、粘膜組織の重度の瘢痕化およびその結果生じる障害の予防を達成する必要があります。 新しいレジメンの認識、推奨、および受け入れは、現在推奨されている治療法よりも優れていることを実証する前に行う必要があります。 ブラジルで現在 ATL の治療に推奨されているアンチモン酸メグルミンを使用した治療スキームと、低用量のアンチモンを使用する代替スキームとの間で、有効性と安全性を比較することを目的としています。

3. 目的。 3.1. 一般的な目的。 ML または MCL 患者の治療において、アンチモン酸メグルミンを 20 mg/kg/日の用量で 30 日間、または 5 mg を最大 120 日間連続投与した場合の有効性と安全性を比較すること。

   3.2. 特定の目的。 1. 2 つのグループ間で上皮化と粘膜浸潤の減少の頻度を比較する (治療開始から 30、120、150 日目に評価)。 2. 2 つのグループ間で 2 年間までの良好な後期治療反応 (上皮化の維持、浸潤の完全な退縮および皮膚病変の再出現なし) の頻度を比較する。 3. 60 歳以上または以下の年齢を対照として、2 つのグループ間で有害な臨床的、検査的および心電図効果の頻度と重症度を比較すること。 4. 鼻、中咽頭、または喉頭の位置に応じて、病変の上皮化および浸潤の減少までの日数を 2 つのグループ間で比較します。

4. 対象と方法。

4. 1. 研究デザイン: 標準治療と代替治療による対照臨床試験、無作為化、二重盲検、第 III 相。

4.2. 介入の説明: アンチモン酸メグルミン (Aventis、サンパウロ、ブラジル) は、ブラジルの医療サービスで採用されている実際の条件下で保管および管理されています。 すべての患者に 1 ロットの薬剤が使用されます。 各患者は、メグルミン アンチモン酸 IM による 2 つの治療グループのいずれかに含まれます。1) 20mg/kg/日を連続 30 日間。 治療開始から120日目に活動性病変が残っている患者は、同じレジメンで再治療されます。 2) 120日間の治療の限度を尊重し、上皮化および粘膜浸潤の解消まで5mg/kg/日を継続する。

この研究の目的のために、グループ間にクロスオーバーはありません。 スキームの永久的な中止を必要とする患者からのデータは、無作為化されたグループで、つまり治療の意図によって評価されます。

4.3. サンプリング計画。 4.3.1 サンプルサイズ。 2 つのスキーム間の有効性の比較は、おそらく、次のアウトカムに対する代替スキーム (継続的な低用量) の優位性を明らかにするでしょう: 1) 150 日目の良好な初期応答 (上皮化および粘膜浸潤の解消) の頻度。 2) 2年までの良好な遅発性反応(上皮化の維持および浸潤の完全な退縮)の頻度。

グループを比較するために必要なサンプルサイズを計算するために、5% と 80% の検出力の有意水準を考慮しました。 最初に、標準グループと代替グループを比較するために、合計 76 人の患者 (各グループに 38 人の患者) が必要になります。

4.4 割り当て戦略 (無作為化)。 参加に同意する (インフォームド コンセントに署名することにより) 適格な個人は、グループが完了するまで、到着順に 2 つの治療グループのいずれかにランダムに割り当てられます。

4.5. 適格基準 (項目: 適格基準を参照)。 4.6. 結果。 4.6.1 有効性 結果: 定義: 1. 初期治療反応 - 150 日目までのすべての病変の完全な上皮化の有無。 2. 粘膜リーシュマニア症における治療反応の遅延: 上皮化の維持および最大 2 年間の浸潤の完全な退縮。

4.6.2 安全性結果 (有害事象): 定義、強度、および治験薬との関係。 有害事象 (AE) は、薬物の使用中または使用停止後 30 日以内に開始された、研究者によって証明された、または患者によって報告された、有害または予期しないあらゆる事象と見なされます。 AE の調査は自発的な想起によって行われ、投薬中は 10 日ごと、および治療終了後 30 日目に標準化された形式で医師によって質問されます。 すべての EA は、消失するまで監視する必要があります。

有害事象（臨床、検査、心電図）の重症度の分類は、「成人の有害事象の重症度を格付けするためのエイズ表、1992年」に従って行われます。 治験薬（= AE）との因果関係は治験責任医師によって評価され、次のように分類されます。 b) 可能性が高い。 c) 可能; d) リモート (おそらくそうではない); e) 間違いなくそうではありません。

4.7. 薬は許可されています。 除外基準に記載されているものを除き、対症療法の使用やその他の疾患に対する制限はありません。

4.8. 悪影響の管理。 有害事象は適切な形式で記録され、有害作用の説明、その強度、調査対象の薬物との関係、開始日、完了日、期間、および取られた行動が含まれるものとします。

4.9。 マスキング。 関心のある結果 (有効性) と有害事象 (安全性) の測定を、患者が使用するレジメンを知らない医師が行うことを選択しました。 各患者が属する治療計画に応じて、さまざまな結果の測定バイアスを最小限に抑えることを目的としています。 臨床検査の結果は、治療グループに関する情報なしで臨床病理検査室によって提供されます。 データベースの管理者は、疫学者のための分析のためにグループをコーディングすることにより、この情報の秘密を保持します。

4.10. 研究治療の最終的な中止の基準：a）臨​​床、実験室、または心電図のAEグレード4による中断。 b) グレード 3 未満の臨床、実験室、または心電図の有害事象に起因する 10 日を超える中断。 c) 処方された医薬品の使用が、投与の過失 (服薬不履行) による 5 回の連続投与を超えて自発的に停止した場合。

4.11. 研究中止の基準: a) 治療の決定的な中断; b) 妊娠; c) 免疫抑制剤または潜在的に毒性のある薬物の導入; d) 治験薬とは無関係であるが、臨床的グレード 3 の AE と同等またはそれ以上の症状を伴う合併疾患; e) 初期または後期の治療反応が乏しい; f) 研究を継続するための患者の放棄。

4.12. 守秘義務違反の手続き。 ナンバリングの割り当ておよび患者の割り当てに使用されるランダム化コードは、研究の必要がある場合に明らかにされる場合があります。

4.13. 研究のモニタリング。 有効性と安全性のパラメーター (結果) は、実装のタイムテーブルに従って監視されます。 主任研究者とコーディネーターは、フィールドワークを監督し、品質の逸脱とこのプロトコルを管理します。 監視すべき重要な項目: プロトコルへの遵守 (フォローアップの損失は積極的な検索によって最小限に抑えられます)、結果と有害事象の適切な記録。保管された製品の妥当性;実験室試験の手順の質;欠損データの最小化;データ入力のためのデータの定期的な送信。 フィールドの書面による報告は、委員会による検討のために保持されます。 重大な有害事象は倫理委員会に報告され、おそらく試験を中断する決定が下されます。 外部委員会: リーシュマニア症の治療と臨床試験の実施の専門家である 3 人のメンバーで構成される、試験の外部監視委員会を構成するものとします。 委員会は、臨床試験に関連する文書と活動の監査を実施し、プロトコル違反の可能性を管理します。

4.14 医薬品の保管管理。 サンプル全体の完全な処理に必要なアンプルは、IPEC 薬局に保管されます。 訓練を受けた専門チームは、無作為化リストに従って、1日目の診察で患者を含めます。

4.15. データ分析計画。 データ分析は、治療意図の原則に従って実行されます。 スキームの永久的な中止を必要とする患者からのデータは、最初に割り当てられたものについてグループに従って分析され、治療の再開のために別のグループに再割り当てされることはありません (目的のためにグループ間のクロスオーバーはありません)。この研究の）。 各アンチモンスキームのカテゴリ変数の単純頻度と中心傾向の測定値と連続量変数の分散について説明します。 代替レジメンによる早期および後期の良好な治療反応の有無の二分結果の割合は、カイ二乗検定によって標準のものと比較され、上皮化の程度および鼻による病変の浸潤の減少までの日数、中咽頭または喉頭の位置は、2 つのグループ間の生存時間分析 (ログランク統計) を通じて調査されます。 必要に応じて、ノンパラメトリック検定が使用されます。 有効性と安全性は、相対リスク (RR)、絶対リスク低減 (ARR)、および相対リスク低減 (RRR) によっても評価されます。

5. 倫理的配慮。 6.1 リスクと利点。 このテストの主な潜在的な利点は、低用量のアンチモンの使用を補助する可能性であり、潜在的に毒性が低く、費用がかからない. リスクは、徹底的に精査され、治療される一般的な有害事象で構成されています。 このプロジェクトは、研究委員会 (CEP/IPEC) の倫理と研究評議会 (CONEP) の国家倫理に提出されました。 すべての患者は、CEP/IPEC によって承認されたインフォームド コンセントに署名します。 このプロジェクトは、国家保健評議会の勧告に従います。

5.2. インフォームドコンセント。 わかりやすい言葉で、目的、リスク、利点を説明し、研究の責任者を特定します。

6. 期待される結果。 異なるスキームが有効性が同等であり、さまざまな毒性があることを願っています.

7. 財政支援。 このプロジェクトは、MCT/CNPq / MS-SCTIE-DECIT 2006 によって承認された資金によって部分的にサポートされています。