Niedrige Antimon-Dosierung bei der amerikanischen Schleimhaut-Leishmaniose

1. Einführung. Fünfwertige Antimone sind Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Leishmaniose. Die WHO und das brasilianische Gesundheitsministerium empfehlen die Behandlung von Patienten mit mukosaler (ML) oder mukokutaner Leishmaniose (MCL) mit Dosen von 20 mg/kg/Tag, intramuskulär oder intravenös, über einen Zeitraum von drei bis vier Wochen. Im Referenzzentrum für Leishmaniose – IPEC – FIOCRUZ war die Dosis von 5 mg/kg/Tag IM bei der Behandlung wirksam und wurde gut vertragen. ML wird über 30 ununterbrochene oder intermittierende Tage behandelt, in Reihen von 10 Tagen, unterbrochen von Perioden von 10 Tagen ohne Medikation, bis zu 12 Behandlungsserien (120 Medikationstage), mit einer geringeren Inzidenz von Nebenwirkungen und niedrigeren Behandlungsabbruchraten. Die Entwicklung der Läsionen ähnelt normalerweise der bei kontinuierlicher Behandlung beobachteten. In allen Fällen sollten die Patienten durch klinische Untersuchung, Elektrokardiogramm, Blutbild, Leberfunktion, Nieren- und Pankreastests überwacht werden. Einige Nebenwirkungen können beobachtet werden, obwohl sie nicht unbedingt zum Abbruch der Behandlung führen: Arthralgie, Myalgie, Anorexie, Bauchschmerzen, Hautausschlag, Fieber, Kopfschmerzen, Ödeme und Herpes zoster. Die häufigsten elektrokardiographischen Anomalien sind Herzrhythmus- und ventrikuläre Repolarisationsstörungen: Abflachung oder Inversion der T-Welle und korrigierte Erweiterung des QT-Raums.
2. Hintergrund: Idealerweise sollten für jedes Endemiegebiet die am besten geeigneten Antimoniat-Therapieschemata auf der Grundlage ihrer Wirksamkeit und Toxizität festgelegt werden, ohne die Schwierigkeiten der Verabreichung und Kosten zu ignorieren. Die Behandlung von ML oder MCL muss die Heilung von Schleimhautläsionen und die Verhinderung einer schweren Vernarbung des Schleimhautgewebes und daraus resultierender Behinderungen erreichen. Der Anerkennung, Empfehlung und Akzeptanz neuer Therapien sollte der Nachweis ihrer Überlegenheit gegenüber derzeit empfohlenen Behandlungen vorausgehen. Unser Ziel ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit zwischen Behandlungsschemata mit Meglumin-Antimoniat, das derzeit in Brasilien zur Behandlung von ATL empfohlen wird, und einem alternativen Schema mit niedrigen Dosen von Antimon zu vergleichen.

3. Ziele. 3.1. Allgemeines Ziel. Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Megluminantimoniat bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag für 30 Tage oder 5 mg kontinuierlich bis zu 120 Tage bei der Behandlung von Patienten mit ML oder MCL.

   3.2. Bestimmte Ziele. 1. Um die Häufigkeit der Epithelisierung und Reduktion der Schleimhautinfiltration (bewertet an den Tagen 30, 120, 150 nach Beginn der Behandlung) zwischen den beiden Gruppen zu vergleichen. 2. Vergleich der Häufigkeiten eines guten späten therapeutischen Ansprechens (Erhaltung der Epithelisierung mit vollständiger Rückbildung der Infiltration und kein Wiederauftreten einer Hautläsion) zwischen den beiden Gruppen über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren. 3. Um die Häufigkeit und Schwere unerwünschter klinischer, Labor- und Elektrokardiogramm-Wirkungen zwischen den beiden Gruppen zu vergleichen, wobei das Alter über oder unter 60 Jahren kontrolliert wird. 4. Vergleich der Zeit in Tagen bis zur Epithelisierung und Verringerung der Infiltration der Läsionen zwischen den beiden Gruppen, je nach nasaler, oropharyngealer oder laryngealer Lokalisation.

4. Fächer und Methoden.

4. 1. Studiendesign: Kontrollierte klinische Studie mit Standard- und Alternativbehandlung, randomisiert, doppelblind, Phase III.

4.2. Beschreibung der Interventionen: Meglumin-Antimoniat (Aventis, São Paulo, Brasilien) wird gelagert und unter tatsächlichen Bedingungen verabreicht, die von den Gesundheitsdiensten in Brasilien angewandt werden. Bei allen Patienten wird eine einzige Medikamentencharge verwendet. Jeder Patient wird in eine von zwei Behandlungsgruppen mit Megluminantimoniat IM aufgenommen: 1) 20 mg/kg/Tag für 30 aufeinanderfolgende Tage. Patienten mit verbleibenden aktiven Läsionen am Tag 120 nach Beginn der Behandlung werden mit dem gleichen Schema erneut behandelt. 2) 5 mg / kg / Tag kontinuierlich bis zur Epithelisierung und Auflösung der Schleimhautinfiltration, wobei die Behandlungsdauer von 120 Tagen eingehalten wird.

Für die Zwecke dieser Studie wird es kein Cross-Over zwischen den Gruppen geben. Die Daten derjenigen Patienten, die ein dauerhaftes Absetzen eines Schemas benötigen, werden in der Gruppe bewertet, die randomisiert wurde, dh nach Behandlungsabsicht.

4.3. Stichprobenplan. 4.3.1 Stichprobenumfang. Der Vergleich der Wirksamkeit zwischen den beiden Schemata wird wahrscheinlich die Überlegenheit des alternativen Schemas (kontinuierliche niedrige Dosis) für die folgenden Ergebnisse aufzeigen: 1) Häufigkeit eines guten anfänglichen Ansprechens (Epithelisierung und Auflösung der Schleimhautinfiltration) an Tag 150. 2) Häufigkeit eines guten späten Ansprechens (Erhaltung der Epithelisierung und vollständige Rückbildung der Infiltration) bis zu 2 Jahren.

Wir haben das Signifikanzniveau von 5 % und 80 % Power berücksichtigt, um die Stichprobenumfänge zu berechnen, die für den Vergleich der Gruppen erforderlich sind. Zunächst werden insgesamt 76 Patienten benötigt (38 Patienten in jeder Gruppe), um die Standardgruppe mit der alternativen Gruppe zu vergleichen.

4.4 Allokationsstrategie (Randomisierung). Berechtigte Personen, die der Teilnahme zustimmen (durch Unterzeichnung einer Einverständniserklärung), werden nach dem Zufallsprinzip einer der beiden Behandlungsgruppen in der Reihenfolge ihres Eintreffens zugeteilt, bis die Gruppen abgeschlossen sind.

4.5. Zulassungskriterien (siehe Punkt: Zulassungskriterien). 4.6. Ergebnisse. 4.6.1 Wirksamkeit Ergebnis: Definition: 1. Anfängliches therapeutisches Ansprechen – Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer vollständigen Epithelisierung aller Läsionen bis Tag 150. 2. Spätes therapeutisches Ansprechen bei Schleimhaut-Leishmaniose: Erhalt der Epithelisierung und vollständige Rückbildung der Infiltration bis zu 2 Jahren.

4.6.2 Sicherheitsergebnisse (Nebenwirkungen): Definition, Intensität und Beziehung zum Studienmedikament. Unerwünschte Ereignisse (AE) gelten als unerwünschte oder unerwartete Ereignisse, die vom Prüfarzt nachgewiesen oder von den Patienten gemeldet wurden und die während der Anwendung des Arzneimittels oder innerhalb von 30 Tagen nach dem Absetzen begannen. Die Abklärung von AE erfolgt durch Spontanabruf und Befragung durch einen Arzt in standardisierter Form alle 10 Tage während der Medikation und am 30. Tag nach Abschluss der Behandlung. Alle EA sollten bis zu ihrem Verschwinden überwacht werden.

Die Einstufung der Schwere unerwünschter Ereignisse (klinisch, labortechnisch und elektrokardiographisch) erfolgt gemäß „AIDS Table for Grading Severity of Adult Adverse Experiences, 1992“. Der kausale Zusammenhang mit dem Studienmedikament (= AE) wird vom Prüfarzt bewertet und wie folgt klassifiziert: a) Eindeutig (sehr wahrscheinlich); b) wahrscheinlich; c) möglich; d) Remote (Wahrscheinlich nicht); e) Definitiv nicht.

4.7. Medikamente erlaubt. Es gibt keine Einschränkungen für die Verwendung von symptomatischen Medikamenten und für andere Krankheiten als die in den Ausschlusskriterien aufgeführten.

4.8. Management von Nebenwirkungen. Das UE wird in geeigneter Form vermerkt und muss enthalten: Beschreibung der Nebenwirkung, ihrer Intensität, Zusammenhang mit dem untersuchten Medikament, Datum des Beginns, Datums der Beendigung, Dauer und Verhalten.

4.9. Maskieren. Wir haben uns dafür entschieden, die Messungen der interessierenden Ergebnisse (Wirksamkeit) und der unerwünschten Ereignisse (Sicherheit) von einem Arzt durchzuführen, der nicht weiß, welches Regime der Patient verwendet. Ziel ist es, Messabweichungen der verschiedenen Ergebnisse gemäß dem Behandlungsschema, zu dem jeder Patient gehört, zu minimieren. Die Ergebnisse der Laboruntersuchungen werden vom klinisch-pathologischen Labor ohne Angabe der Behandlungsgruppe bereitgestellt. Der Verwalter der Datenbank wahrt die Geheimhaltung dieser Informationen, indem er die Gruppen zur Analyse für den/die Epidemiologen kodiert.

4.10. Kriterien für den endgültigen Abbruch der Studienbehandlung: a) Unterbrechung aufgrund von klinischem, laborchemischem oder elektrokardiographischem UE Grad 4; b) Unterbrechung von mehr als 10 Tagen, die auf ein unerwünschtes klinisches, laborchemisches oder elektrokardiografisches Ereignis zurückzuführen ist Grad <3; c) Spontaner Abbruch der Einnahme verschriebener Medikamente über fünf aufeinander folgende Dosen hinaus aufgrund eines Verschuldens der Verabreichung (Noncompliance).

4.11. Kriterien für Studienabbruch: a) endgültige Unterbrechung der Behandlung; b) Schwangerschaft; c) Einführung von immunsuppressiven oder potenziell toxischen Arzneimitteln; d) interkurrente Erkrankung, die nicht mit dem Studienmedikament in Zusammenhang steht, aber mit Manifestationen, die einem UE des klinischen Grades 3 entsprechen oder überlegen sind; e) schlechte anfängliche oder späte therapeutische Reaktion; f) Verlassen des Patienten zur Fortsetzung der Studie.

4.12. Verfahren zur Unterbrechung der Vertraulichkeit. Die für die Nummerierung und Patientenzuteilung verwendeten Randomisierungscodes können im Bedarfsfall der Studie offengelegt werden.

4.13. Überwachung der Studie. Die Parameter (Ergebnisse) der Wirksamkeit und Sicherheit werden gemäß dem Zeitplan für die Umsetzung überwacht. Der Hauptforscher und die Koordinatoren überwachen die Feldarbeit und kontrollieren Qualitätsabweichungen und dieses Protokoll. Wichtige zu überwachende Punkte: Einhaltung des Protokolls (Folgeverluste werden durch aktive Suche minimiert), angemessene Aufzeichnungen über Ergebnisse und unerwünschte Ereignisse; Angemessenheit der gelagerten Produkte; Qualität der Verfahren für Labortests; Minimierung fehlender Daten; periodische Übermittlung von Daten zur Dateneingabe. Schriftliche Feldberichte werden zur Prüfung durch die Ausschüsse aufbewahrt. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden der Ethikkommission gemeldet und möglicherweise wird entschieden, den Test zu unterbrechen. Externes Komitee: Es wird ein Komitee zur externen Überwachung der Studie gebildet, bestehend aus drei Mitgliedern, Experten für die Behandlung von Leishmaniose und die Durchführung klinischer Studien. Das Komitee führt Audits der für die klinische Prüfung relevanten Dokumentation und Aktivitäten durch und kontrolliert mögliche Protokollbrüche.

4.14 Kontrolle der Lagerung von Medikamenten. Die zur vollständigen Behandlung der gesamten Probe benötigten Ampullen werden in der IPEC-Apotheke gelagert. Ein geschultes professionelles Team wird die Patienten gemäß der Randomisierungsliste in die Konsultation am ersten Tag einbeziehen.

4.15. Datenanalyseplan. Die Datenanalyse erfolgt nach dem Intention-to-treat-Prinzip. Die Daten derjenigen Patienten, die ein dauerhaftes Absetzen eines Schemas benötigen, werden gemäß der Gruppe für ihre anfängliche Zuordnung analysiert und nicht einer anderen Gruppe zur Wiederaufnahme der Behandlung zugewiesen (kein Cross-Over zwischen den Gruppen für die Zwecke dieser Studie). Wir werden die einfachen Häufigkeiten kategorialer Variablen und Maße der zentralen Tendenz und Streuung kontinuierlicher quantitativer Variablen für jedes Antimonschema beschreiben. Der Anteil des dichotomen Ergebnisses des Vorhandenseins oder Fehlens eines guten frühen und späten therapeutischen Ansprechens mit dem alternativen Schema wird mit dem Standardschema durch einen Chi-Quadrat-Test verglichen, und die Tage bis zum Ausmaß der Epithelisierung und Verringerung der Infiltration von Läsionen durch nasale, oropharyngealer oder laryngealer Ort wird durch Überlebenszeitanalyse zwischen den beiden Gruppen untersucht (Log-Rank-Statistik). Falls erforderlich, werden nichtparametrische Tests verwendet. Wirksamkeit und Sicherheit werden auch anhand des relativen Risikos (RR), der absoluten Risikominderung (ARR) und der relativen Risikominderung (RRR) bewertet.

5. Ethische Erwägungen. 6.1 Risiken und Vorteile. Der potenzielle Hauptvorteil dieses Tests besteht in der Möglichkeit, die Verwendung niedrigerer Antimondosen zu subventionieren, die möglicherweise weniger toxisch und weniger kostspielig sind. Die Risiken bestehen aus allgemeinen unerwünschten Ereignissen, die gründlich untersucht und behandelt werden. Dieses Projekt wurde dem Ethics in Research Committee (CEP/IPEC) und dem National Ethics in Research Council (CONEP) vorgelegt. Alle Patienten unterzeichnen eine von CEP/IPEC genehmigte Einverständniserklärung. Dieses Projekt folgt den Empfehlungen des National Health Council.

5.2. Einverständniserklärung. Im Klartext und Erläuterung der Ziele, Risiken, Vorteile und Identifizierung der Forschungsverantwortlichen.

6. Erwartete Ergebnisse. Wir hoffen, dass die verschiedenen Schemata in ihrer Wirksamkeit und mit unterschiedlichen Toxizitäten gleichwertig sind.

7. Finanzielle Unterstützung. Dieses Projekt wird teilweise mit Mitteln unterstützt, die von MCT/CNPq / MS-SCTIE-DECIT 25/2006 genehmigt wurden.