Низкая доза сурьмы при американском слизистом лейшманиозе

1. Вступление. Препараты пятивалентной сурьмы являются препаратами первой линии для лечения лейшманиоза. ВОЗ и Министерство здравоохранения Бразилии рекомендуют лечить пациентов с лейшманиозом слизистых оболочек (ML) или кожно-слизистым лейшманиозом (MCL) дозами 20 мг/кг/день внутримышечно или внутривенно в течение трех-четырех недель. В Справочном центре по лейшманиозу - IPEC - FIOCRUZ доза 5 мг/кг/день внутримышечно оказалась эффективной и хорошо переносимой при лечении. МЛ лечат в течение 30 непрерывных или прерывистых дней, сериями по 10 дней, чередующимися с периодами по 10 дней без лекарств, до 12 серий лечения (120 дней лечения), с более низкой частотой побочных эффектов и более низкими показателями прекращения лечения. Эволюция поражений обычно аналогична той, которая наблюдается при непрерывном лечении. Во всех случаях пациенты должны контролироваться клиническим обследованием, электрокардиограммой, анализом крови, функцией печени, почечными и панкреатическими тестами. Могут наблюдаться некоторые побочные эффекты, хотя они не обязательно приводят к прекращению лечения: артралгия, миалгия, анорексия, боль в животе, сыпь, лихорадка, головная боль, отеки и опоясывающий герпес. Наиболее частыми электрокардиографическими нарушениями являются нарушения сердечного ритма и реполяризации желудочков: уплощение или инверсия зубца Т и корригированное расширение интервала QT.
2. Предыстория: В идеале для каждой эндемичной области должны быть установлены наиболее подходящие схемы антимониальной терапии, основанные на их эффективности и токсичности, не забывая при этом о трудностях введения и стоимости. Лечение ML или MCL должно обеспечивать заживление поражений слизистой оболочки и предотвращение тяжелого рубцевания тканей слизистой оболочки и последующей инвалидности. Признанию, рекомендации и принятию новых схем должна предшествовать демонстрация их превосходства над рекомендуемыми в настоящее время методами лечения. Мы стремимся сравнить эффективность и безопасность схем лечения меглюмина антимониатом, рекомендуемых в настоящее время в Бразилии для лечения ATL, и альтернативной схемы с низкими дозами сурьмы.

3. Цели. 3.1. Общая цель. Сравнить эффективность и безопасность антимониата меглюмина в дозе 20 мг/кг/сут в течение 30 дней или 5 мг непрерывно до 120 дней при лечении пациентов с ML или MCL.

   3.2. Конкретные цели. 1. Сравнить частоту эпителизации и уменьшения инфильтрации слизистой оболочки (оценивали на 30, 120, 150 день от начала лечения) между двумя группами. 2. Сравнить частоту хорошего позднего терапевтического ответа (сохранение эпителизации с полной регрессией инфильтрации и отсутствием повторного появления поражения кожи) между двумя группами в сроки до двух лет. 3. Сравнить частоту и тяжесть неблагоприятных клинических, лабораторных и электрокардиографических эффектов между двумя группами с учетом возраста старше или младше 60 лет. 4. Сравнить время в днях до эпителизации и уменьшения инфильтрации поражений между двумя группами в зависимости от назальной, орофарингеальной или ларингеальной локализации.

4. Предметы и методы.

4. 1. Дизайн исследования: контролируемое клиническое исследование со стандартным и альтернативным лечением, рандомизированное, двойное слепое, фаза III.

4.2. Описание вмешательств: Меглумина антимониат (Авентис, Сан-Паулу, Бразилия) хранится и используется в реальных условиях, используемых службами здравоохранения Бразилии. Единая партия лекарств будет использоваться для всех пациентов. Каждый пациент будет включен в одну из двух групп лечения меглюмина антимониатом внутримышечно: 1) 20 мг/кг/день в течение 30 непрерывных дней. Пациенты с оставшимися активными поражениями на 120-й день от начала лечения будут проходить повторное лечение по той же схеме. 2) 5 мг/кг/день непрерывно до эпителизации и разрешения инфильтрации слизистой оболочки, соблюдая ограничение в 120 дней лечения.

Для целей настоящего исследования не будет перекрестного перехода между группами. Данные о тех пациентах, которым требуется окончательное прекращение схемы, будут оцениваться в группе, которая была рандомизирована, т. е. по намерению лечить.

4.3. План выборки. 4.3.1 Размер выборки. Сравнение эффективности двух схем, вероятно, покажет превосходство альтернативной схемы (непрерывная низкая доза) по следующим результатам: 1) частота хорошего начального ответа (эпителизация и разрешение инфильтрации слизистой оболочки) на 150-й день. 2) частота хорошего позднего ответа (сохранение эпителизации и полная регрессия инфильтрации) до 2 лет.

Мы рассмотрели уровень значимости 5% и мощность 80%, чтобы рассчитать размеры выборки, необходимые для сравнения групп. Первоначально потребуется всего 76 пациентов (по 38 пациентов в каждой группе) для сравнения стандартной группы с альтернативной группой.

4.4 Стратегия распределения (рандомизация). Подходящие лица, которые соглашаются участвовать (подписав информированное согласие), будут случайным образом распределены в одну из двух групп лечения в соответствии с порядком прибытия до завершения групп.

4.5. Критерии приемлемости (см. пункт: Критерии приемлемости). 4.6. Результаты. 4.6.1 Результат эффективности: Определение: 1. Начальный терапевтический ответ - наличие или отсутствие полной эпителизации всех поражений до 150-го дня. 2. Поздний терапевтический ответ при мукозальном лейшманиозе: сохранение эпителизации и полная регрессия инфильтрации до 2 лет.

4.6.2 Результаты безопасности (нежелательные явления): определение, интенсивность и связь с исследуемым препаратом. Нежелательными явлениями (НЯ) считаются любые явления, нежелательные или неожиданные, подтвержденные исследователем или о которых сообщили пациенты, начавшиеся во время применения препарата или в течение 30 дней после его прекращения. Исследование НЯ будет проводиться путем спонтанного отзыва и опроса врачом в стандартизированной форме каждые 10 дней во время лечения и через 30 дней после завершения лечения. Все ЭА должны находиться под наблюдением до момента их исчезновения.

Классификация тяжести нежелательных явлений (клиническая, лабораторная и электрокардиографическая) будет проводиться в соответствии с «Таблицей СПИДа для оценки тяжести неблагоприятных переживаний взрослых, 1992 г.». Причинно-следственная связь с исследуемым препаратом (= НЯ) будет оцениваться исследователем и классифицироваться следующим образом: а) определенная (высоковероятная); б) вероятные; в) возможно; г) удаленный (вероятно, нет); д) Определенно нет.

4.7. Разрешены лекарства. Не будет ограничений на использование симптоматических препаратов и при других заболеваниях, кроме перечисленных в критериях исключения.

4.8. Управление неблагоприятными эффектами. НЯ будет отмечено в соответствующей форме и должно содержать: описание нежелательного эффекта, его интенсивность, связь с исследуемым препаратом, дату начала, дату завершения, продолжительность и предпринятые действия.

4.9. Маскировка. Мы решили проводить измерения интересующих исходов (эффективность) и нежелательных явлений (безопасность) врачом, который не знает, какой режим лечения используется пациентом. Он предназначен для сведения к минимуму погрешностей измерения различных исходов в зависимости от режима лечения, к которому относится каждый пациент. Результаты лабораторных исследований предоставляются лабораторией клинической патологии без указания группы лечения. Менеджер базы данных сохранит секретность этой информации, закодировав группы для анализа для эпидемиолога (ов).

4.10. Критерии окончательного прекращения исследуемого лечения: а) прерывание, вызванное клиническими, лабораторными или электрокардиографическими НЯ 4 степени; б) Прерывание продолжительностью более 10 дней, связанное с клиническими, лабораторными или электрокардиографическими нежелательными явлениями. Степень <3; в) Самопроизвольное прекращение приема назначенного лекарства после пяти последовательных доз по вине администрации (несоблюдение режима).

4.11. Критерии прекращения исследования: а) окончательное прекращение лечения; б) беременность; в) введение иммунодепрессантов или потенциально токсических препаратов; г) интеркуррентное заболевание, не связанное с исследуемым лекарственным средством, но с проявлениями, эквивалентными или превышающими клиническую степень НЯ 3 степени; д) плохой начальный или поздний терапевтический ответ; f) отказ пациента от продолжения исследования.

4.12. Процедуры нарушения конфиденциальности. Коды рандомизации, используемые для выделения нумерации и распределения пациентов, могут раскрываться в случаях необходимости исследования.

4.13. Мониторинг исследования. Параметры (результаты) эффективности и безопасности будут отслеживаться в соответствии с графиком внедрения. Главный исследователь и координаторы будут контролировать полевые работы, контролируя отклонения в качестве и настоящий протокол. Важные элементы, подлежащие мониторингу: соблюдение Протокола (последующие потери будут сведены к минимуму благодаря активному поиску), соответствующие записи исходов и нежелательных явлений; достаточность хранимой продукции; качество процедур лабораторных исследований; минимизация недостающих данных; периодическая передача данных для ввода данных. Письменные отчеты о полевых работах будут сохраняться для рассмотрения комитетами. О серьезных нежелательных явлениях будет сообщено Комитету по этике, и, возможно, будет принято решение о прекращении испытаний. Внешний комитет: создается комитет внешнего наблюдения за исследованием, состоящий из трех членов, экспертов в области лечения лейшманиоза и проведения клинических испытаний. Комитет будет проводить аудит документации и мероприятий, имеющих отношение к клиническому испытанию, контролируя возможные нарушения протокола.

4.14 Контроль хранения лекарственных средств. Ампулы, необходимые для полной обработки всего образца, будут храниться в аптеке IPEC. Обученная профессиональная команда будет включать пациентов в день 1 консультации, следуя списку рандомизации.

4.15. План анализа данных. Анализ данных будет проводиться по принципу намерения лечить. Данные от тех пациентов, которым требуется окончательное прекращение схемы, будут проанализированы в соответствии с группой, для которой они были распределены изначально, без повторного распределения в другую группу для возобновления лечения (без перекреста между группами для целей настоящего исследования). Мы опишем простые частоты категориальных переменных и меры центральной тенденции и дисперсии непрерывных количественных переменных для каждой схемы сурьмы. Соотношение дихотомического исхода наличия или отсутствия хорошего раннего и позднего терапевтического ответа при альтернативном режиме будет сравниваться со стандартным с помощью критерия хи-квадрат, а количество дней до степени эпителизации и уменьшения инфильтрации поражений носовыми, расположение в ротоглотке или гортани будет изучаться посредством анализа времени выживания между двумя группами (статистика логарифмического ранга). При необходимости будут использоваться непараметрические тесты. Эффективность и безопасность также будут оцениваться по показателям относительного риска (RR), снижения абсолютного риска (ARR) и снижения относительного риска (RRR).

5. Этические соображения. 6.1 Риски и преимущества. Основным потенциальным преимуществом этого теста является возможность субсидирования использования более низких доз сурьмы, потенциально менее токсичных и менее дорогостоящих. Риски состоят из общих нежелательных явлений, которые будут тщательно изучены и обработаны. Этот проект был представлен Комитету по этике в исследованиях (CEP/IPEC) и Национальному совету по этике в исследованиях (CONEP). Все пациенты подписывают информированное согласие, одобренное CEP/IPEC. Этот проект следует рекомендациям Национального совета здравоохранения.

5.2. Информированное согласие. Доступным языком и объяснением целей, рисков, преимуществ и определением ответственных за исследование.

6. Ожидаемые результаты. Мы надеемся, что разные схемы эквивалентны по эффективности и обладают разной токсичностью.

7. Финансовая поддержка. Этот проект частично поддерживается средствами, одобренными MCT/CNPq/MS-SCTIE-DECIT 25/2006.