Alacsony antimoniális adagolás az amerikai nyálkahártya-leishmaniasisban

1. Bevezetés. Az ötértékű antimoniális szerek a leishmaniasis kezelésére szolgáló első vonalbeli gyógyszerek. A WHO és a brazil egészségügyi minisztérium a nyálkahártya- (ML) vagy mucocutan leishmaniasis (MCL) betegek napi 20 mg/ttkg dózisú kezelését javasolja intramuszkulárisan vagy intravénásan, három-négy hétig. A Leishmaniasis Referencia Központban (IPEC – FIOCRUZ) az 5 mg/kg/nap IM adag hatékony és jól tolerálható a kezelés során. Az ML-t 30 folyamatos vagy szakaszos napon át kezelik, 10 napos sorozatokban, 10 napos gyógyszermentes időszakokkal, legfeljebb 12 kezelési sorozatig (120 gyógyszeres nap), a mellékhatások alacsonyabb előfordulási gyakorisága és a kezelés lemorzsolódása alacsonyabb. A léziók kialakulása általában hasonló a folyamatos kezelésnél megfigyelthez. Minden esetben monitorozni kell a betegeket klinikai vizsgálattal, elektrokardiogrammal, vérkép-, májfunkció-, vese- és hasnyálmirigy-vizsgálatokkal. Néhány mellékhatás megfigyelhető, bár ezek nem feltétlenül vezetnek a kezelés megszakításához: ízületi fájdalom, izomfájdalom, étvágytalanság, hasi fájdalom, bőrkiütés, láz, fejfájás, ödéma és herpes zoster. Az elektrokardiográfiás eltérések leggyakrabban a szívritmus és a kamrai repolarizációs zavarok: a T-hullám ellaposodása vagy inverziója és a QT tér korrigált kitágulása.
2. Háttér: Ideális esetben minden endémiás területre a legmegfelelőbb antimoniát terápiás sémákat kell kialakítani, azok hatékonysága és toxicitása alapján, anélkül, hogy figyelmen kívül hagynák az adagolás nehézségeit és a költségeket. Az ML vagy MCL kezelésének el kell érnie a nyálkahártya elváltozások gyógyulását, valamint a nyálkahártya szöveteinek súlyos hegesedésének és az ebből eredő fogyatékosságok megelőzését. Az új kezelési rendek felismerését, ajánlását és elfogadását meg kell előzni a jelenleg javasolt kezelésekkel szembeni felsőbbrendűségük bizonyítása. Célunk, hogy összehasonlítsuk a Brazíliában jelenleg az ATL kezelésére javasolt meglumin-antimoniát kezelési sémák hatékonyságát és biztonságosságát, valamint egy alacsony dózisú antimont tartalmazó alternatív sémát.

3. Célok. 3.1. Általános cél. A meglumin-antimoniát hatékonyságának és biztonságosságának összehasonlítása 20 mg/ttkg/nap dózisban 30 napon keresztül vagy 5 mg-os folyamatosan 120 napig tartó ML-ben vagy MCL-ben szenvedő betegek kezelésében.

   3.2. Konkrét célkitűzések. 1. Összehasonlítani a hámképződés és a nyálkahártya infiltráció csökkenésének gyakoriságát (a kezelés kezdetétől számított 30., 120., 150. napon értékelve) a két csoport között. 2. Összehasonlítani a jó késői terápiás válasz gyakoriságát (az epithelializáció fenntartása, az infiltráció teljes regressziója és a bőrelváltozások újbóli megjelenése nélkül) a két csoport között, legfeljebb két évig. 3. A nemkívánatos klinikai, laboratóriumi és elektrokardiogram hatások gyakoriságának és súlyosságának összehasonlítása a két csoport között, kontrollálva a 60 év feletti vagy alatti életkort. 4. Összehasonlítani a két csoport között a léziók hámképződéséig és infiltrációjának csökkenéséig eltelt időt napokban nazális, oropharyngealis vagy laryngealis elhelyezkedés szerint.

4. Tantárgyak és módszerek.

4. 1. A vizsgálat felépítése: Kontrollált klinikai vizsgálat standard és alternatív kezeléssel, randomizált, kettős vak, III. fázis.

4.2. A beavatkozások leírása: A meglumin antimoniátot (Aventis, São Paulo, Brazília) a brazil egészségügyi szolgálatok által ténylegesen alkalmazott körülmények között tárolják és kezelik. Minden betegnél egyetlen adag gyógyszert kell alkalmazni. Minden beteg a meglumin antimoniát IM két kezelési csoport egyikébe kerül: 1) 20 mg/ttkg/nap 30 folyamatos napon keresztül. Azokat a betegeket, akiknél a kezelés kezdetétől számított 120. napon még aktív elváltozások vannak, ugyanazzal a kezelési renddel ismételten kezelik. 2) 5mg/ttkg/nap folyamatosan a hámképződésig és a nyálkahártya-infiltráció megszűnéséig, betartva a 120 napos kezelési határt.

A tanulmány céljaira a csoportok között nem lesz keresztezés. Azon betegek adatait, akiknél a kezelés végleges leállítása szükséges, a véletlen besorolású, azaz a kezelés szándéka szerinti csoportban értékeljük.

4.3. Mintavételi terv. 4.3.1 A minta mérete. A két séma hatékonyságának összehasonlítása valószínűleg felfedi az alternatív séma (folyamatos, alacsony dózisú) előnyét a következő eredmények tekintetében: 1) a jó kezdeti válasz gyakorisága (epiteliizáció és a nyálkahártya infiltráció megszűnése) a 150. napon. 2) a jó késői válasz gyakorisága (az epithelializáció fenntartása és az infiltráció teljes regressziója) 2 évig.

A csoportok összehasonlításához szükséges mintanagyság kiszámításához az 5%-os és 80%-os teljesítmény szignifikancia szintet vettük figyelembe. Kezdetben összesen 76 betegre lesz szükség (minden csoportban 38 beteg) a standard csoport és az alternatív csoport összehasonlításához.

4.4 Allokációs stratégia (randomizálás). Azok a jogosult személyek, akik hozzájárulnak a részvételhez (informált beleegyező nyilatkozat aláírásával), véletlenszerűen kerülnek besorolásra a két kezelési csoport egyikébe, érkezési sorrend szerint, a csoportok befejezéséig.

4.5. Alkalmassági feltételek (lásd: Alkalmassági feltételek). 4.6. Eredmények. 4.6.1 Hatékonyság Eredmény: Meghatározás: 1. Kezdeti terápiás válasz - az összes lézió teljes epithelizációjának megléte vagy hiánya a 150. napig. 2. Késői terápiás válasz nyálkahártya leishmaniasisban: az epithelializáció fenntartása és az infiltráció teljes regressziója 2 évig.

4.6.2 Biztonsági eredmények (mellékhatások): meghatározás, intenzitás és kapcsolat a vizsgált gyógyszerrel. Nemkívánatos eseménynek (AE) minősül minden olyan nemkívánatos vagy váratlan esemény, amelyet a vizsgáló igazol vagy a betegek jelentenek, és amelyek a gyógyszer alkalmazása alatt vagy a leállítást követő 30 napon belül kezdődnek. Az AE kivizsgálása spontán felidézéssel történik, és a gyógyszeres kezelés ideje alatt 10 naponként és a kezelés befejezését követő 30. napon az orvos standardizált formában kikérdezi. Minden EA-t figyelni kell az eltűnésükig.

A nemkívánatos események súlyosságának osztályozása (klinikai, laboratóriumi és elektrokardiográfiás) az „AIDS Table for Grading Severity of Adult Adverse Experiences, 1992” szerint történik. A vizsgált gyógyszerrel (= AE) fennálló okozati összefüggést a vizsgáló értékeli, és a következőképpen osztályozza: a) Határozott (nagy valószínűséggel); b) Valószínű; c) Lehetséges; d) Távoli (valószínűleg nem); e) Határozottan nem.

4.7. Gyógyszerek engedélyezettek. A tünetekkel járó gyógyszerek alkalmazására és más betegségekre vonatkozóan nem lesz korlátozás, kivéve azokat, amelyek a kizárási kritériumok között szerepelnek.

4.8. A káros hatások kezelése. Az AE-t a megfelelő formában fel kell jegyezni, és tartalmaznia kell: a káros hatás leírását, intenzitását, kapcsolatát a vizsgált gyógyszerrel, kezdési dátumot, befejezési dátumot, időtartamot és magatartást.

4.9. Maszkolás. Úgy döntöttünk, hogy az érdeklődésre számot tartó eredmények (hatékonyság) és a nemkívánatos események (biztonság) mérését olyan orvos végzi, aki nincs tisztában a páciens által alkalmazott kezelési renddel. Célja, hogy minimalizálja a különböző kimenetelek mérési torzításait az egyes betegek kezelési rendjének megfelelően. A laboratóriumi vizsgálatok eredményeit a klinikai patológiai laboratórium biztosítja a kezelési csoportra vonatkozó információk nélkül. Az adatbázis kezelője ezen információk titkosságát megőrzi a csoportok elemzésre történő kódolásával az epidemiológus(ok) számára.

4.10. A vizsgálati kezelés végleges leállításának kritériumai: a) Klinikai, laboratóriumi vagy elektrokardiográfiás AE 4. fokozatú megszakítás; b) 3-as fokozatú klinikai, laboratóriumi vagy elektrokardiográfiás nemkívánatos esemény 10 napot meghaladó megszakítása; c) A felírt gyógyszerszedés öt egymást követő adagon túli alkalmazásának spontán abbahagyása a beadás hibájából (nem megfelelőség).

4.11. A vizsgálat visszavonásának kritériumai: a) a kezelés végleges megszakítása; b) terhesség; c) immunszuppresszív vagy potenciálisan toxikus gyógyszerek bevezetése; d) interkurrens betegség, amely nem kapcsolódik a vizsgált gyógyszerhez, de a klinikai 3. fokozatú AE-vel egyenértékű vagy annál jobb megnyilvánulásokkal rendelkezik; e) gyenge kezdeti vagy késői terápiás válasz; f) a beteg elhagyása a vizsgálat folytatása érdekében.

4.12. A titoktartási szünetre vonatkozó eljárások. A számozáshoz és a betegek kiosztásához használt randomizációs kódok a vizsgálat szükségessége esetén feltárhatók.

4.13. A tanulmány nyomon követése. A hatékonyság és a biztonság paramétereit (eredményeit) a megvalósítás ütemtervének megfelelően figyelemmel kísérik. A vezető kutató és a koordinátorok felügyelik a terepmunkát, ellenőrzik a minőségi eltéréseket és ezt a jegyzőkönyvet. Fontos figyelemmel kísérendő elemek: a jegyzőkönyvhöz való ragaszkodás (a nyomon követési veszteségek az aktív keresés révén minimálisra csökkennek), az eredmények és a nemkívánatos események megfelelő nyilvántartása; a tárolt termékek megfelelősége; a laboratóriumi vizsgálatokra vonatkozó eljárások minősége; a hiányzó adatok minimalizálása; időszakos adattovábbítás adatbevitelhez. A helyszínről készült írásos jelentéseket a bizottságok megfontolásra megőrzik. A súlyos nemkívánatos eseményeket jelenteni fogják az Etikai Bizottságnak, és esetleg döntés születik a teszt megszakításáról. Külső bizottság: a vizsgálatot külső megfigyelő bizottságot kell létrehozni, amely három tagból, a leishmaniasis kezelésében és a klinikai vizsgálatok végrehajtásában jártas szakértőkből áll. A bizottság elvégzi a klinikai vizsgálathoz kapcsolódó dokumentáció és tevékenységek auditálását, ellenőrizve az esetleges protokoll megszakításokat.

4.14 A gyógyszerek tárolásának ellenőrzése. A teljes minta teljes kezeléséhez szükséges ampullákat az IPEC Gyógyszertárban tároljuk. Egy képzett szakmai csapat fogja bevonni a betegeket az első napon, a randomizációs lista alapján.

4.15. Adatelemzési terv. Az adatelemzés a kezelési szándék elvét követve történik. Azon betegek adatait, akiknél a kezelés végleges megszakítása szükséges, a rendszer aszerint elemzi a csoport szerint, hogy mi alapján kezdték el őket eredetileg, és nem osztják át őket egy másik csoportba a kezelés folytatása céljából (a csoportok között nincs keresztezés). ennek a tanulmánynak). Leírjuk a kategorikus változók egyszerű gyakoriságát és a folytonos kvantitatív változók központi tendenciájának és diszperziójának mértékét az egyes antimonsémákhoz. A jó korai és késői terápiás válasz megléte vagy hiánya dichotóm kimenetelének arányát az alternatív sémával összehasonlítjuk a standarddal, khi-négyzet teszttel, valamint a hámképződés mértékéig és a léziók nazális beszivárgásának csökkentéséig eltelt napokat, Az oropharyngealis vagy laryngealis elhelyezkedést a két csoport közötti túlélési idő elemzésével vizsgálják (log-rank statisztika). Ha szükséges, nem paraméteres teszteket alkalmazunk. A hatékonyságot és a biztonságot a relatív kockázat (RR), az abszolút kockázatcsökkentés (ARR) és a relatív kockázatcsökkentés (RRR) is értékelni fogják.

5. Etikai megfontolások. 6.1 Kockázatok és előnyök. Ennek a tesztnek a fő potenciális előnye az, hogy támogatható az alacsonyabb dózisú, potenciálisan kevésbé mérgező és olcsóbb antimon alkalmazása. A kockázatok általános nemkívánatos eseményekből állnak, amelyeket alaposan megvizsgálnak és kezelnek. Ezt a projektet benyújtották az Etikai Kutatási Bizottsághoz (CEP/IPEC) és a Nemzeti Kutatási Etikai Tanácshoz (CONEP). Minden beteg aláír egy, a CEP/IPEC által jóváhagyott beleegyező nyilatkozatot. Ez a projekt az Országos Egészségügyi Tanács ajánlásait követi.

5.2. Tájékozott beleegyezés. Közérthető nyelven, a célok, kockázatok, előnyök és a kutatásért felelősök azonosításával.

6. Várható eredmények. Reméljük, hogy a különböző rendszerek egyenértékűek hatékonyságukban és különböző toxicitásokkal.

7. Pénzügyi támogatás. Ezt a projektet részben az MCT/CNPq / MS-SCTIE-DECIT 25/2006 által jóváhagyott alapok támogatják.